Eksperymentalną terapię celowaną autyzmu opracowali naukowcy z centrum doskonałości BRAINCITY działającym w Instytucie Nenckiego Polskiej Akademii Nauk. Ich odkrycia zostały właśnie opublikowane w czołowym amerykańskim czasopiśmie naukowym „Molecular Psychiatry”.
Centrum Badań Plastyczności Neuronalnej i Chorób Mózgu BRAINCITY jest współfinansowane z funduszy europejskich w ramach programu Międzynarodowe Agendy Badawcze Fundacji na rzecz Nauki Polskiej. Pracujący w nim naukowcy wykazali, że eksperymentalna terapia dostosowana do konkretnych objawów autyzmu jest nie tylko możliwa, ale i efektywna.
Autyzm czy – mówiąc precyzyjnie – zaburzenia ze spektrum autyzmu, to zbiór deficytów, które przejawiają się u pacjentów w różnych konfiguracjach i w różnym nasileniu. Każdy człowiek jest inny, nie istnieje tu jeden uniwersalny model. By odpowiedzieć w pełni na dany problem w funkcjonowaniu pacjentów potrzebne są rozwiązania terapeutyczne „szyte na miarę” – tłumaczy pierwsza autorka publikacji dr Alicja Puścian.
Opracowanie skutecznych, opartych na konkretnych mechanizmach molekularnych, terapii zaburzeń neurorozwojowych, takich jak autyzm, jest jednym z najpoważniejszych wyzwań współczesnej psychiatrii. Ze względu na ograniczone zrozumienie przyczyn leżących u podstaw różnych objawów tego typu zaburzeń, praktycznie brak jest obecnie celowanych metod leczenia. Nawet w przypadku chorób o dobrze zdefiniowanym podłożu genetycznym, takich jak zespół łamliwego chromosomu X (FXS) – będący najczęstszą monogenową przyczyną dziedzicznego autyzmu – objawy różnią się w zależności od pacjenta, ale istniejące rozwiązania terapeutyczne tego nie odzwierciedlają.
Dwie podstawowe grupy objawów autyzmu stanowią deficyty interakcji społecznych, w tym niezdolność do efektywnej komunikacji oraz zaburzenia poznawcze. Pacjenci różnią się od siebie, wykazując różne typy objawów o zróżnicowanym stopniu nasilenia. W niektórych przypadkach autyści przejawiają jedynie deficyty poznawcze, bez zaburzeń społecznych lub na odwrót. W związku z tym, aby umożliwić odkrywanie skutecznych metod leczenia opartego o mechanizmy działania mózgu, badacze powinni koncentrować się na indywidualnych symptomach, co lepiej odzwierciedla rzeczywistość pacjentów i ich rodzin.
Wykorzystując mysie modele autyzmu, czyli zwierzęta, u których odtworzono wadę genetyczną znalezioną u pacjentów, naukowcy z BRAINCITY zaprojektowali badania, w których zestawili wiele zaawansowanych metod naukowych, m.in. terapię nanocząstkami, w pełni zautomatyzowane testy zachowania oraz pomiary elektrofizjologiczne aktywności mózgu, a także mikroskopię elektronową o wysokiej rozdzielczości. W badaniach dowiedli, że selektywne dostarczanie białka TIMP-1 do jądra środkowego ciała migdałowatego (struktury mózgu zaangażowanej w zdolność do uczenia się) nie tylko łagodzi poważne deficyty poznawcze, ale także normalizuje fizjologię mózgu i ultrastrukturę neuronów, a także synaps czyli połączeń między nimi.
TIMP-1 jest inhibitorem, czyli hamulcem aktywności metaloproteinaz macierzowych, wśród nich przede wszystkim metaloproteinazy macierzowej 9 (MMP-9), enzymu niezwykle ważnego dla plastyczności neuronalnej – zdolności mózgu do dostosowywania się do zmieniającej się rzeczywistości – w tym uczenia się. Enzym MMP-9 jest nadmiernie aktywny u pacjentów z FXS, co przyczynia się do pojawiania się objawów autystycznych, w tym problemów poznawczych. Warto zauważyć, że zastosowana strategia terapeutyczna wycelowana właśnie w zaburzenia poznawcze, nie miała wpływu na deficyty zachowania społecznego, co potwierdza jej wysoką specyficzność dla konkretnego objawu, a o to właśnie nam chodziło. Udowodniliśmy, że poprzez ukierunkowanie na określone mechanizmy molekularne, w dobrze zdefiniowanych obwodach neuronalnych, możliwe jest zaradzenie poszczególnym objawom – tłumaczy dr Puścian.
Dominująca i dobrze udokumentowana rola nadaktywności enzymu MMP-9 w objawach FXS spowodowała, że podjęto już wiele prób leczenia pacjentów za pomocą wpłynięcia na ten mechanizm molekularny. Chociaż badania jednoznacznie potwierdzają, że hamowanie MMP-9 jest obiecującą strategią terapeutyczną, jak dotąd jedyną dostępną klinicznie metodą leczenia na niej opartą jest podawanie minocykliny, antybiotyku o poważnych skutkach ubocznych, którego nie można w związku z tym stosować jako stałej terapii. Jak donosi Molecular Psychiatry, badania naukowców z BRAINCITY są pierwszym opartym na mechanizmach molekularnych, celowanym podejściem terapeutycznym, nie wiążącym się ze skutkami ubocznymi. Wyniki ich badań mają więc ogromne znaczenie dla dziedzin neuronauki podstawowej i klinicznej.
Nasze badania ilustrują, w jaki sposób połączenie najnowocześniejszych metod w badaniach behawioralnych, neurobiologii i farmakologii może być skutecznym sposobem na dokonywanie odkryć terapeutycznych, które stanowią solidną podstawę dla dalszych badań wdrożeniowych – zaznacza prof. Ewelina Knapska, kierująca BRAINCITY.
Warto podkreślić, że interdyscyplinarny charakter eksperymentów znacząco wykracza poza problem samego autyzmu i otwiera drogę do poszukiwań nowych strategii terapeutycznych opartych na mechanizmach molekularnych dla szeregu zaburzeń neurorozwojowych, neurodegeneracyjnych i psychiatrycznych, takich jak ADHD, choroba Alzheimera czy schizofrenia.
BRAINCITY zostało utworzone w 2018 roku w Instytucie Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN. Jednostką kierują: prof. dr. hab. Leszek Kaczmarek i dr hab. Ewelina Knapska. Za cel postawili sobie zrozumienie i wykorzystanie złożonej plastyczności ludzkiego mózgu w walce z chorobami. Wykorzystują do tego wszystkie znaczące osiągnięcia technologiczne i metodologiczne ostatnich lat w zakresie neurobiologii oraz funkcjonowania i dysfunkcji mózgu. Zamierzają wypracować nowe rozwiązania poprawiające profilaktykę, diagnostykę, monitorowanie oraz leczenie chorób i patologii związanych z plastycznością mózgu. Międzynarodowym partnerem strategicznym przedsięwzięcia jest Europejskie Laboratorium Biologii Molekularnej. Projekt BRAINCITY otrzymał dofinansowanie w wysokości ponad 39 mln zł na okres pięciu lat z programu Międzynarodowe Agendy Badawcze Fundacji na rzecz Nauki Polskiej.
źródło: FNP