Medycyna spersonalizowana to przyszłość skutecznych terapii nowotworowych, może bowiem poprawić skuteczność leczenia pacjentów onkologicznych dostosowując ją do indywidualnych zmian genetycznych powstałych w nowotworze. W tym kierunku zmierzają badania naukowców z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej (MIBMiK), którzy odkryli syntetyczną letalność między genami VPS4A i VPS4B.
Dla dalszego rozwijania terapii spersonalizowanych ważne jest identyfikowanie nowych celów molekularnych do selektywnego niszczenia komórek nowotworowych. Rearanżacje genomu (np. amplifikacje lub utraty fragmentów chromosomów), obejmujące geny kluczowe dla życia lub śmierci komórki, stanowią siłę napędową transformacji komórki prawidłowej w nowotworową. Te same zmiany genetyczne mogą także doprowadzić do powstania tzw. pięty achillesowej. Dzieje się tak np. w sytuacji, gdy wraz z usuniętym fragmentem chromosomu tracony jest gen X, który w prawidłowej komórce współpracuje z genem Y w przebiegu ważnych dla życia komórki procesów. Wtedy pozostały gen Y staje się „piętą achillesową” komórki nowotworowej, ponieważ jego utrata lub zahamowanie aktywności jego produktu powoduje śmierć komórki. Zjawisko to, definiowane jako syntetyczna letalność (ang. synthetic lethality), jest – jak się zdaje – obiecującym podejściem do rozwijania nowych, celowanych terapii onkologicznych. Dla ich powodzenia kluczowe jest identyfikowanie genów, które ulegają mutacjom w komórkach nowotworowych oraz ich genetycznych partnerów, z którymi wywołują syntetyczną letalność.
W najnowszej pracy opublikowanej w prestiżowym czasopiśmie „EMBO Molecular Medicine” prof. Marta Miączyńska, dyrektor MIBMiK, i dr Ewelina Szymańska, wraz ze współpracownikami z Laboratorium Biologii Komórki, donoszą o identyfikacji genu VPS4A jako celu molekularnego dla spersonalizowanej terapii przeciwnowotworowej opartej na syntetycznej letalności. Badania prowadzone były we współpracy z naukowcami i klinicystami z Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie oraz Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie.
We wspomnianej publikacji przedstawiono wyniki badań, podczas których członkowie zespołu skupili się na dwóch ludzkich genach VPS4A i VPS4B o dużym stopniu podobieństwa (tzw. paralogach). Produkty tych genów, białka VPS4, są ATPazami zaangażowanymi w remodelowanie błon biologicznych, które ma miejsce podczas endocytozy, a także w wielu innych procesach komórkowych, jak cytokineza czy uwalnianie egzosomów. Tym samym białka VPS4 mają kluczowe znaczenie dla utrzymania homeostazy w komórce, a jednocześnie jako enzymy reprezentują dogodny cel terapeutyczny.
We współpracy z Narodowym Instytutem Onkologii autorzy przeanalizowali publicznie dostępne dane z bazy The Cancer Genome Atlas i wykazali że w wielu nowotworach, a szczególnie jelita grubego, gen VPS4B ulega częstej utracie wraz z fragmentem chromosomu 18. Potwierdzili to klinicyści, porównując poziom białka VPS4B w próbkach nowotworów oraz w tkankach zdrowego jelita pobranych od pacjentów.
Wykorzystując ludzkie linie nowotworowe hodowane w warunkach in vitro i in vivo, naukowcy wykazali, że geny VPS4A i VPS4B wykazują syntetyczną letalność, tj. obniżenie poziomu obu kodowanych przez nie białek jednocześnie, co powodowało śmierć komórek, podczas gdy obniżenie poziomu każdego z nich pojedynczo było tolerowane przez komórkę. Wyniki te wskazują, że komórki nowotworowe z obniżonym poziomem białka VPS4B są wyjątkowo wrażliwe na zaburzenia aktywności białka VPS4A („pięta achillesowa”). Ponadto, odkryli, że komórki umierające z powodu braku obu białek VPS4 indukują silną odpowiedź zapalną, która może wywoływać reakcję przeciwnowotworową, co potencjalnie może mieć dodatkowy, korzystny wpływ na wynik terapii.
Odkrycia zespołu to fundament dla przyszłych badań, mających na celu opracowanie farmakologicznych inhibitorów ATPaz VPS4 – potencjalnych leków w celowanej terapii nowotworów dla pacjentów z obniżonym poziomem VPS4B, w tym nowotworów jelita grubego.
Badania były finansowane z grantu NCN przyznanego dr Ewelinie Szymańskiej.
JK
(Źródło: MIBMiK)