Pierwszy kompleksowy „Atlas obszarów regulatorowych aktywnych w glejakach o różnym stopniu złośliwości” stworzyli naukowcy z Instytutu Podstaw Informatyki PAN, Instytutu Nenckiego PAN i Uniwersytetu Warszawskiego. Opracowanie pozwala lepiej zrozumieć mechanizmy rozwoju glejaków.
Jednym z czynników decydujących o prawidłowym funkcjonowaniu komórek człowieka jest poziom i aktywność białek, które odpowiadają za przeprowadzanie większości procesów komórkowych. Synteza białek w komórce przebiega na podstawie informacji zapisanych w cząsteczce kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Jednak sama sekwencja DNA nie definiuje jednoznacznie intensywności produkcji poszczególnych białek, a więc również ich poziomu.
Na intensywność tej produkcji, czyli ekspresji genów, mają wpływ m.in. tzw. procesy epigenetyczne. Wywołują one zmiany struktury chromatyny – kompleksu genomowego DNA i odpowiednich białek, w które DNA jest opakowane – tłumaczy dr hab. Bartosz Wilczyński z Instytutu Informatyki Uniwersytetu Warszawskiego, kierownik projektu pt. „Atlas obszarów regulatorowych specyficznych dla mózgu ludzkiego – nowe narzędzie odkrywania ścieżek powodujących wybrane choroby mózgu”.
Aby zaszła ekspresja genu prowadząca do powstania białka, odpakowaniu musi ulec fragment DNA zlokalizowany w pobliżu początku tego genu (tzw. promotor genu). Dodatkowo poziom ekspresji genu mogą regulować obszary DNA zwane wzmacniaczami ekspresji (ang. enhancers). Bywa, że są one znacznie od tego genu oddalone w liniowej strukturze genomu, ale położone blisko w przestrzeni trójwymiarowej, ze względu na upakowanie chromatyny w jądrze komórkowym. Promotory genów oraz wzmacniacze ekspresji łącznie określa się mianem obszarów regulatorowych genomu.
Rozregulowanie ekspresji genów wynikające z nieprawidłowego przebiegu procesów epigenetycznych często towarzyszy rozwojowi nowotworów. Dodatkowo, ze względu na ich odwracalność oraz możliwość stymulacji czynnikami zewnętrznymi, procesy epigenetyczne mają duży potencjał kliniczny – mówi dr Magdalena Machnicka z Instytutu Informatyki UW.
Badacze dodają, że powstawanie glejaków – najczęstszych pierwotnych nowotworów mózgu i rdzenia kręgowego – często jest związane z zaburzeniami epigenetycznej regulacji ekspresji genów. Jednocześnie wśród glejaków wyróżnić można nowotwory o bardzo różnym stopniu złośliwości. Złośliwe glejaki najczęściej występują u osób dorosłych, mają bardzo złe rokowania i są odporne na terapię. Z kolei łagodne glejaki występują głównie u dzieci i cechują się znacznie lepszymi prognozami.
W badania zaangażowane były także zespoły: prof. Bożeny Kamińskiej z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN i dr. Michała J. Dąbrowskiego z Instytutu Podstaw Informatyki PAN. Naukowcy, którzy pracowali nad atlasem przeprowadzili kompleksową, cało-genomową analizę wzorców epigenetycznych w ponad 30 próbkach guzów łagodnych i złośliwych zebranych w warszawskich ośrodkach klinicznych. Po raz pierwszy porównali jednocześnie wzorce otwartości chromatyny, stanu histonów, metylacji DNA i ekspresji genów. Umożliwiło to wskazanie funkcjonalnych wzmacniaczy ekspresji sterujących ekspresją odległych genów i promotorów, które kontrolują ekspresję sąsiednich genów w próbkach oraz konkretnych procesów powiązanych ze złośliwością glejaków. Naukowcy wskazali zaburzenia ekspresji genów w glejakach o niskiej i wysokiej złośliwości i nowy mechanizm, który reguluje inwazyjność guzów mózgu. Przewidzieli nową ścieżkę regulacji ekspresji genów powiązaną ze stopniem złośliwości glejaków i potwierdzili, że w komórkach glejaków kontroluje ona migrację i inwazyjność komórek. Opracowany przez nich atlas aktywnych obszarów regulatorowych w glejakach o różnym stopniu złośliwości i w mózgu jest dostępny online.
Nasze badania doprowadziły do powstania pierwszego, kompleksowego atlasu aktywnych elementów regulatorowych w glejakach, który umożliwił identyfikację funkcjonalnych wzmacniaczy ekspresji i promotorów w próbkach pacjentów. To kompleksowe podejście ujawniło wzorce epigenetyczne wpływające na ekspresję genów w łagodnych glejakach oraz nowy mechanizm powiązany ze złośliwością guzów obejmujący ścieżkę sygnałową kierowaną przez czynnik FOXM1 i kontrolująca inwazyjność i migracje komórek glejaka – podkreślają dr Karolina Stępniak i dr Jakub Mieczkowski z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN, główni autorzy publikacji.
Udostępniony atlas zawierający ogromny zbiór danych pozwoli zrozumieć znaczenie niekodujących regionów genomu, które są aktywne w mózgu, i mechanizmów kluczowych dla rozwoju glejaków oraz dokonywać nowe odkrycia. Projekt był finansowany z grantu Narodowego Centrum Nauki w ramach konkursu SYMFONIA. Na jego realizację badacze otrzymali ponad 6 mln zł. Wyniki ich badań opublikowało czasopismo „Nature Communications”.
źródło: UW, PAN