Naukowcy z Laboratorium Biologii Komórki Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej odkryli syntetyczną letalność między genami VPS4A i VPS4B i proponują nowy cel dla spersonalizowanej terapii przeciwnowotworowej.
Medycyna spersonalizowana może poprawiać skuteczność leczenia pacjentów onkologicznych, oferując terapie dopasowane do indywidualnych zmian genetycznych powstałych w nowotworze. Dla dalszego rozwijania terapii spersonalizowanych ważne jest identyfikowanie nowych celów molekularnych do selektywnego niszczenia komórek nowotworowych. W najnowszej pracy opublikowanej w prestiżowym czasopiśmie EMBO Molecular Medicine Ewelina Szymańska i prof. Marta Miączyńska wraz ze współpracownikami z Laboratorium Biologii Komórki donoszą o identyfikacji genu VPS4A jako celu molekularnego dla spersonalizowanej terapii przeciwnowotworowej opartej na syntetycznej letalności. Badania prowadzone były we współpracy z naukowcami i klinicystami z Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie oraz Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie.
Rearanżacje genomu (na przykład amplifikacje lub utraty fragmentów chromosomów), obejmujące geny kluczowe dla życia lub śmierci komórki, stanowią siłę napędową transformacji komórki prawidłowej w nowotworową. Paradoksalnie, te same zmiany genetyczne mogą także doprowadzić do powstania tak zwanej „pięty achillesowej”. Dzieje się tak na przykład w sytuacji, gdy wraz z usuniętym fragmentem chromosomu tracony jest gen X, który w prawidłowej komórce współpracuje z innym genem Y w przebiegu ważnych dla życia komórki procesów. Wtedy pozostały gen Y staje się „piętą achillesową” komórki nowotworowej, ponieważ jego utrata lub zahamowanie aktywności jego produktu powoduje śmierć komórki. Zjawisko to definiowane jako syntetyczna letalność (ang. synthetic lethality) stanowi obiecujące podejście dla rozwijania nowych celowanych terapii w onkologii. Co ważne, dla powodzenia przyszłych tego typu terapii, kluczowym jest identyfikowanie genów, które ulegają mutacjom w komórkach nowotworowych oraz ich genetycznych partnerów, z którymi wywołują syntetyczną letalność.
Badania zespołu prof. M. Miączyńskiej od lat koncentrują się na analizie powiązań pomiędzy endocytozą a transdukcją sygnału w komórkach w warunkach fizjologicznych i w patologii, w tym w nowotworach. W swojej najnowszej pracy naukowcy MIBMiK skupili się na dwóch ludzkich genach VPS4A i VPS4B o dużym stopniu podobieństwa (tzw. paralogach). Produkty tych genów, białka VPS4 są ATPazami zaangażowanymi w remodelowanie błon biologicznych, które ma miejsce podczas endocytozy, a także w wielu innych procesach komórkowych, jak cytokineza czy uwalnianie egzosomów. Tym samym białka VPS4 mają kluczowe znaczenie dla utrzymania homeostazy w komórce, a jednocześnie jako enzymy reprezentują dogodny cel terapeutyczny.
We współpracy z Narodowym Instytutem Onkologii autorzy przeanalizowali publicznie dostępne dane z bazy The Cancer Genome Atlas, w wyniku czego wykazali, że w wielu nowotworach, a szczególnie w raku jelita grubego, gen VPS4B ulega częstej utracie wraz z fragmentem chromosomu 18. Spostrzeżenia te potwierdzili klinicyści, porównując poziom białka VPS4B w próbkach nowotworów oraz w tkankach zdrowego jelita pobranych od pacjentów. Wykorzystując ludzkie linie nowotworowe hodowane w warunkach in vitro i in vivo, naukowcy wykazali, że geny VPS4A i VPS4B wykazują syntetyczną letalność, tj. obniżenie poziomu obu kodowanych przez nie białek jednocześnie (VPS4A+B) powodowało śmierć komórek, podczas gdy obniżenie poziomu każdego z nich pojedynczo było tolerowane przez komórkę. Wyniki te wskazują, że komórki nowotworowe z obniżonym poziomem białka VPS4B są wyjątkowo wrażliwe na zaburzenia aktywności białka VPS4A („pięta achillesowa”). Dodatkowo, autorzy pracy odkryli, że komórki umierające z powodu braku obu białek VPS4 indukują silną odpowiedź zapalną, która w warunkach organizmu może wywoływać reakcję przeciwnowotworową, co potencjalnie może mieć dodatkowy, korzystny wpływ na wynik terapii.
Odkrycia zespołu stanowią ważny fundament dla przyszłych badań mających na celu opracowanie farmakologicznych inhibitorów ATPaz VPS4 jako potencjalnych leków w celowanej terapii nowotworów z obniżonym poziomem VPS4B, w tym nowotworów jelita grubego.
źródło: MIBMiK