Naukowcy z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego odkryli powiązanie między defektami w kompleksie modyfikującym cząsteczki tRNA a zaburzeniami neurorozwojowymi, charakteryzującymi się niezdolnością do osiągnięcia poznawczych i motorycznych kamieni milowych rozwoju. Badacze wykazali, jak mutacje genetyczne u pacjentów prowadzą do poważnych objawów klinicznych.
Zapewnienie odpowiedniej szybkości syntezy białek jest kluczowe dla integralności proteomu i rozwoju neuronów. Kompleks Elongatora modyfikuje cząsteczki tRNA w pozycji „chwiejnej” zasady, aby zapewnić jednoznaczne rozpoznawanie kodonów podczas translacji białka. Badanie przeprowadzone przez naukowców z UJ oraz z ośrodków w Australii, Turcji i Kanady dostarcza pierwszych dowodów klinicznych na to, że mutacje zmiany sensu w podkompleksie pomocniczym Elongatora ELP456 powodują zaburzenia neurorozwojowe. Analiza całego genomu pozwoliła na identyfikację patogennych wariantów ELP4 i ELP6 u pacjentów z ciężką postacią kliniczną zaburzeń neurorozwojowych. Dalsze modelowanie mutacji pochodzących od pacjentów u myszy doprowadziło do odtworzenia złożonego fenotypu neurorozwojowego i ujawniło specyficzne dla neuronów konsekwencje mutacji.
Wykazaliśmy, że substytucje znalezione u pacjentów, w podkompleksie pomocniczym ELP456, wpływają na inne typy neuronów niż znane wcześniej mutacje w rdzeniu katalitycznym kompleksu – wyjaśnia dr hab. Sebastian Glatt, lider Grupy Badawczej Maxa Plancka, która prowadziła badania doświadczalne w Krakowie, laureat ERC Consolidator Grant.
Odkrycie stanowi nową koncepcję w tej dziedzinie, zgodnie z którą zubożenie określonych modyfikacji cząsteczek tRNA w komórkach pacjenta może indukować określone zmiany w proteomie komórkowym. Naukowcy starali się także zrozumieć molekularne konsekwencje wyników uzyskanych z komórek pacjentów. Używając nowoczesnej mikroskopii krioelektronowej do wizualizacji cząstek makromolekularnych, opracowali modele wysokiej rozdzielczości ludzkich i mysich podkompleksów ELP456 oraz zlokalizowali podstawienia aminokwasów pochodzące od pacjentów.
Co ciekawe, nasze odkrycia podkreślają, że integralność kompleksu Elongatora in vitro i in vivo nie była zaburzona przez mutacje w genach ELP4/6, natomiast jego powinowactwo wiązania z określonymi cząsteczkami tRNA oraz jego aktywność biochemiczna były silnie zmniejszone – raportuje dr Monika Gaik, pierwsza współautorka artykułu opublikowanego w EMBO Molecular Medicine.
Praca łączy dane kliniczne, modele zwierzęce z mutagenezą obejmującą całe ciało i badaniami biochemicznymi, w celu zrozumienia fundamentalnych podstaw roli kompleksu Elongatora w rozwoju neuronów i struktur mózgowych.
MK, źródło: UJ