Międzynarodowy zespół badaczy z udziałem naukowców z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie odkrył nieznaną dotąd funkcję białek G3BP. Okazało się, że chronią one przed nieprawidłową migracją komórek i nadpobudliwością neuronów.
Białka G3BP (ang. Ras GTPase-activating protein-binding protein) znane są głównie ze swojej roli w odpowiedzi komórek na czynniki stresowe. Ich funkcja w komórkach niepoddanych stresowi dotychczas pozostawała tajemnicą. Najnowsze badania, opublikowane w renomowanym czasopiśmie Cell, wykazały, że w warunkach braku stresu komórkowego białka G3BP zakotwiczają kompleks białkowy TSC na powierzchni organelli komórkowych zwanych lizosomami i w ten sposób hamują MTOR (ssaczy cel rapamycyny), białko będące głównym regulatorem metabolizmu komórek, które odgrywa centralną rolę w stwardnieniu guzowatym i jego leczeniu.
Białko MTOR stanowi komórkowy detektor składników odżywczych komórki, takich jak aminokwasy
i cukry oraz sygnałów zewnątrzkomórkowych, takich jak czynniki troficzne czy neuroprzekaźniki. Kiedy komórka dysponuje wystarczającym zapasem składników odżywczych, MTOR, w odpowiedzi na bodźce zewnątrzkomórkowe, pobudza metabolizm i zapewnia wystarczającą ilość energii i składników budulcowych dla wzrostu i funkcji wszystkich komórek w ludzkim ciele. Nie dziwi więc, że nieprawidłowości w aktywacji MTOR prowadzą do poważnych chorób, z których wiele ma objawy neurologiczne. Nadmierna aktywność MTOR w mózgu powoduje wady anatomiczne, jak również zmiany w aktywności komórek mózgowych, które ostatecznie często prowadzą do padaczki, a w niektórych przypadkach – również do problemów neuropsychiatrycznych – tłumaczy prof. Jacek Jaworski, zastępca dyrektora ds. naukowych Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie i kierownik Laboratorium Neurobiologii Molekularnej i Komórkowej.
Aby zapobiec błędom w przetwarzaniu sygnałów przez MTOR, komórka bardzo precyzyjnie kontroluje jego aktywność. Osiąga się to poprzez tzw. supresory – białka, które hamują MTOR i pomagają regulować jego aktywność. Wspomniany powyżej kompleks TSC jest właśnie takim supresorem. Jego nazwa pochodzi od „stwardnienia guzowatego” (ang. Tuberous Sclerosis Complex) – choroby, która jest spowodowana jego brakiem. Podobnie jak MTOR, kompleks TSC lokalizuje się na powierzchni małych przedziałów komórkowych, zwanych lizosomami, gdzie utrzymuje aktywność MTOR w ryzach.
Jeśli kompleks TSC nie mógłby z jakiegoś powodu znaleźć się we właściwym momencie na powierzchni lizosomu, mogłoby to prowadzić do nadmiernej aktywności MTOR, co miałoby poważne konsekwencje dla zdrowia człowieka – dodaje prof. Jaworski, który wraz z dwoma badaczkami z kierowanego przez siebie laboratorium – dr Justyną Zmorzyńską i dr Magdaleną Kędrą – wziął udział w inicjatywie prof. Kathrin Thedieck z Uniwersytetu w Innsbrucku i prof. Christiane Opitz z Niemieckiego Centrum Badań nad Rakiem w Heidelbergu.
Postanowiły one zidentyfikować rolę białek G3BP w warunkach braku stresu komórkowego. Do współpracy, oprócz Polaków, zaprosiły zespoły naukowców z Austrii, Niemiec, Holandii, Belgii, Wielkiej Brytanii i Norwegii. Grupy te zbadały, w jaki sposób kompleks TSC wiąże się z lizosomami. Odkryto, że białka G3BP lokalizują się do lizosomów razem z kompleksem TSC. Tam białka G3BP tworzą kotwicę, umożliwiającą związanie kompleksu TSC z lizosomami, która odgrywa kluczową rolę, m.in. w przypadku raka piersi. Jeśli ilość G3BP zmniejsza się, w hodowlach komórek nowotworowych następuje wzrost nie tylko aktywności MTOR, ale także ruchliwości komórek, co może odpowiadać za ich większą „agresywność”. Ale białka G3BP hamują również MTOR w mózgu.
Dwie grupy, kierowane przez prof. Petera de Witte z Leuven i prof. Jacka Jaworskiego z MIBMiK, połączyły siły, aby przeanalizować rolę G3BP w mózgu, wykorzystując do tego celu danio pręgowanego – rybę będącą ważnym modelem zwierzęcym w badaniach farmaceutycznych. W rezultacie wykazano, że utrata G3BP prowadzi do zaburzeń w rozwoju mózgu, nadaktywności neuronów i zaburzeń behawioralnych przypominających padaczkę u ludzi. Zauważono również, że związki, które hamują MTOR, tłumią nadaktywność neuronów pozbawionych G3BP.
Pozwala to z dużym prawdopodobieństwem sądzić, że pacjenci z zaburzeniami neurologicznymi, w których białka G3BP są wadliwe, mogą odnieść istotne korzyści z zastosowania inhibitorów MTOR – podsumowuje wyniki prof. Jacek Jaworski z MIBMiK.
źródło: MIBMiK