Aktualności
Badania
16 Września
Źródło: MCB UJ
Opublikowano: 2022-09-16

Prastare białko chroni enzymy przed stresem oksydacyjnym

Funkcję i mechanizm molekularny jednego z białek komórkowych opisali naukowcy z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego. Ich odkrycie może być podstawą terapii, które odegrają znaczącą rolę w opóźnianiu starzenia.

Persulfidacja jest unikalną potranslacyjną modyfikacją białek, która chroni nasze komórki i proteomy przed stresem oksydacyjnym i starzeniem się. Najnowsze prace z Małopolskiego Centrum Biotechnologii wykazały, że ta niewielka modyfikacja chemiczna jest wprowadzana przez białko komórkowe, zwane modyfikatorem związanym z ubikwityną 1 (Urm1). Ścieżka ta jest nie tylko aktywowana podczas stresu oksydacyjnego, ale co zaskakujące, wiąże się również z innym rodzajem modyfikacji białek. Badanie dostarcza nowego molekularnego wglądu w nierozpoznany wcześniej mechanizm komórkowy i wskazuje, że terapie oparte na Urm1 mogą odegrać znaczącą rolę w opóźnianiu starzenia.

Urm1 to starożytne białko ubikwitynopodobne (UBL) i białko nośnikowe siarki (SCP). Jest uznawane za przodka wszystkich eukariotycznych białek ubikwitynopodobnych. Międzynarodowy zespół badaczy z Max Planck Research Group przy MCB Uniwersytetu Jagiellońskiego, kierowany przez dr. hab. Sebastiana Glatta, we współpracy z naukowcami z Universität Kassel (Niemcy) i Universität Bern (Szwajcaria), odkrył funkcję i mechanizm molekularny tego białka.

Badacze pokazali, że działanie Urm1 jest w stanie chronić inne enzymy w warunkach stresu oksydacyjnego. Zaobserwowano, że Urm1, wcześniej znany jedynie z przyłączania siarki do transferowego RNA (tRNA), może również dostarczyć atomy siarki do specyficznych białek docelowych. Proces ten, zwany persulfidacją, to ewolucyjnie zachowany konstytutywny mechanizm obronny przed stresem oksydacyjnym, który jest krytyczny podczas procesu starzenia się. Naukowcom udało się odtworzyć proces komórkowy w probówce i uzyskać pierwszą strukturę krystaliczną o wysokiej rozdzielczości białka docelowego poddanego urmylacji. Uzupełniające analizy biochemiczne potwierdzają bezpośredni transfer siarki z tiokarboksylowanego Urm1 na cysteiny modyfikowanych białek. W efekcie udowodniono, że persulfidacja cysteiny jest bezpośrednią konsekwencją przyłączenia Urm1, które może zachodzić na resztach lizyny, seryny i treoniny.

Kiedy laureat Nagrody Nobla Yoshinori Ohsumi odkrył i nazwał Urm1, stwierdził, że zrozumienie systemu Uba4-Urm1 zapewni głęboki molekularny wgląd w ewolucję wszystkich innych systemów koniugacji UBL. Dwie dekady później nasza praca pokazuje, że specyficzne przyłączanie UBL u eukariotów najprawdopodobniej wyewoluowało jako reakcja uboczna, która jest niezbędna do ochrony enzymów przez Urm1 w warunkach stresu oksydacyjnego. Wyobrażam sobie, że system Uba4-Urm1 działa jak Wonder Woman lub Thor, którzy są uważani za odwiecznych cichych strażników i czujnych obrońców – opisuje Keerthiraju E. Ravichandran, doktorant i główny autor artykułu.

Publikacja ukazała się właśnie w The EMBO Journal. Lider zespołu, dr hab. Sebastian Glatt, nie ma wątpliwości, że wyniki badań są przełomowe.

Odkrycie, że tiokarboksylowany Urm1 może prowadzić ukierunkowaną persulfidację specyficznych cystein jest bezprecedensowe i nie zostało jeszcze opisane dla żadnego innego białka eukariotycznego. Nasza praca redefiniuje urmylację jako ewolucyjnie zachowany szlak sygnałowy, który jednocześnie dostarcza siarkę do RNA oraz do białek podatnych na utlenianie – wyjaśnia.

Autorzy wykorzystują uzyskaną wiedzę do przeprojektowania znanych białek modelowych (np. białek fluorescencyjnych) do nowych zastosowań biotechnologicznych.

MK, źródło: MCB UJ

Urm1 jest w stanie dostarczyć siarkę do niektórych tRNA i białek. Pośredniczona przez Urm1 tiolacja tRNA wymaga dodatkowych enzymów, ale persulfidacja cystein przez Urm1 jest bezpośrednio katalizowana przez podobną do UBL reakcję koniugacji wyzwalaną przez stres oksydacyjny
Dyskusja (0 komentarzy)