Ponad 15 mln związków chemicznych, które mogłyby hamować aktywność jednego z białek koronawirusa, przebadali naukowcy z Uniwersytetu Warszawskiego. Zidentyfikowali prawie 1000 takich potencjalnych inhibitorów.
Jednym z głównych białek SARS-CoV-2 jest proteaza PLpro. Odgrywa ona kluczową rolę w replikacji wirusa i wpływa na obniżenie odpowiedzi immunologicznej (biorąc udział w deubikwitynacji i deISGylacji białek w ludzkim organizmie). Hamowanie aktywności PLpro stanowi więc ważną strategię terapeutyczną, a sam enzym – świetny cel dla potencjalnych substancji leczniczych.
Naukowcy z Uniwersytetu Warszawskiego przebadali ponad 15 mln związków chemicznych, które mogłyby hamować aktywność PLpro. Zidentyfikowano prawie 1000 takich potencjalnych inhibitorów. Wyniki ich prac opublikowano na łamach „International Journal of Molecular Sciences”.
Mamy nadzieję, że nasze badania przyczynią się do szybszego stworzenia nowych leków na COVID-19 – mówi prof. Joanna Sułkowska z Centrum Nowych Technologii UW.
Badacze z CeNT UW szukali nowych, niekowalencyjnych inhibitorów PLpro. Przetestowali ponad 15 milionów związków chemicznych. W tym celu wykorzystali wieloetapową procedurę przesiewu in silico. Dodatkowo, już na tak wczesnym etapie projektowania substancji leczniczych, zwrócono uwagę na potencjalną toksyczność związków. Oszacowano też ich selektywność poprzez sprawdzenie powinowactwa do ludzkiego enzymu UCH-L1 (białko o nietrywialnej topologii), wykazującego strukturalne i funkcyjne podobieństwa do PLpro.
Istnieje potrzeba stworzenia leków działających specyficznie na SARS-CoV-2. PLpro stanowi świetny cel dla potencjalnych substancji leczniczych przeciwko koronawirusowi. W naszej pracy kompleksowo podeszliśmy do wczesnych etapów projektowania inhibitorów PLpro. Wyniki mogą stanowić podwaliny dla przyszłych badań różnych grup naukowych, a co za tym idzie, znacząco przyspieszyć pracę nad skutecznym lekiem – mówi Adam Stasiulewicz, doktorant z Interdyscyplinarnego Laboratorium Modelowania Układów Biologicznych CeNT UW i Zakładu Chemii Leków Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, pierwszy autor artykułu.
Naukowcy zidentyfikowali prawie 1000 potencjalnych inhibitorów PLpro, w tym prawie 400 selektywnych.
Uzyskane wyniki dają solidne podstawy innym grupom badawczym, ułatwiając oraz przyspieszając prace nad projektowaniem nowych inhibitorów SARS-CoV-2 PLpro. Mamy nadzieję, że nasze badania przyczynią się do szybszego stworzenia nowych leków na COVID-19. W kolejnych pracach koncentrujemy się na badaniu wpływu mutacji na wiązanie inhibitorów SARS-CoV-2 PLpro – tłumaczy prof. Joanna Sułkowska, kierująca Interdyscyplinarnym Laboratorium Modelowania Układów Biologicznych w CeNT UW, współautorka artykułu.
Obecnie część wybranych związków jest testowana doświadczalnie dzięki funduszom z EMBO Small Grant 2020. Badania teoretyczne zostały sfinansowane z grantu NCN „Szybka ścieżka dostępu do funduszy na badania nad COVID-19”.
źródło: UW