Czy wystarczy wyciszyć aktywność konkretnych białek, by nie dopuścić do rozwoju wielu groźnych chorób, w tym Alzheimera? Wyniki badań dr Karoliny Mikulskiej-Rumińskiej z Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu ukazały się właśnie w prestiżowym „PNAS”.
Zainteresowania naukowe dr Karoliny Mikulskiej-Rumińskiej z Katedry Biofizyki w Instytucie Fizyki na Wydziale Fizyki, Astronomii i Informatyki Stosowanej UMK skupiają się wokół szeroko rozumianych struktur biologicznych, przede wszystkim białek. W swojej pracy stosuje głównie metody obliczeniowe wykorzystywane w symulacjach komputerowych. Jej najnowszy artykuł, którego jest współautorką, dotyczy mechanizmów działania układu odpornościowego w warunkach zapalnych.
Jednym z głównych celów naszych badań było określenie roli, jaką pełni białko prointerleukina-1 alfa (pro-IL-1α). Wiadomo było, że forma dojrzała tej prozaplanej cytokiny (IL-1α) jest odpowiedzialna za powstawanie stanów zapalnych, gorączki i sepsy. Natomiast dużym odkryciem było to, że białko to już w formie nieaktywnego prekursora (pro-IL-1α) odgrywa tak kluczową rolę w regulacji odpowiedzi układu odpornościowego – tłumaczy dr Mikulska-Rumińska.
Interleukiny (IL) są grupą cytokin, czyli białek biorących udział w procesach zapalnych układu odpornościowego. Białka te są numerowane – sklasyfikowano ich kilkadziesiąt. Polską badaczkę interesowała grupa pierwsza: IL-1. To zbiorcza nazwa określająca cytokiny o kluczowym znaczeniu dla procesów zapalnych. Są wydzielane w odpowiedzi na różnego rodzaju antygeny, np. pochodzenia wirusowego, bakteryjnego bądź grzybicznego. Spośród 10 różnych wariantów do najbardziej istotnych należą IL-1α, występująca najczęściej jako cząsteczka błonowa i oddziałująca na komórki sąsiadujące oraz IL-1β. To właśnie one znalazły się w kręgu zainteresowań polskiej badaczki oraz naukowców amerykańskich.
W tym momencie należałoby powiedzieć o inflamasomie NLRP3. To wewnątrzkomórkowa struktura składająca się z wielu wyspecjalizowanych białek. W zdrowej komórce jest nieaktywna, a formę aktywną przybiera, gdy organizm jest zagrożony, np. przez obecność drobnoustrojów lub przez cząsteczki powstałe wskutek uszkodzeń tkanek i zaburzeń metabolicznych. Aktywne inflamasony NLRP3 przekształcają interleukinę 1 beta i interleukinę 18 w ich aktywną formę, wskutek czego aktywują zapalenie w organizmie – wyjaśnia biofizyk z UMK.
Dodaje, że jest duża grupa stanów zapalnych, które są potrzebne organizmowi, np. by wyeliminować bakterie bądź wirusy. Przewlekły stan prowadzi jednak do wielu groźnych chorób. Najlepszym przykładem jest tzw. burza cytokinowa, czyli nadmierna reakcja układu odpornościowego, z którą borykają się obecnie lekarze w najcięższych przypadkach COVID-19.
Nadaktywność NLRP3 pociąga też za sobą liczne patologie, w tym np. miażdżycę, dnę moczanową, nieswoiste zapalenie jelit, reumatoidalne zapalenie stawów i cukrzycę typu 2 – wylicza dr Mikulska-Rumińska.
Duża grupa naukowców z chronicznym stanem zapalnym wiąże też chorobę Alzheimera, czyli postępujące schorzenie neurodegeneracyjne, prowadzące do stopniowego zaniku funkcji poznawczych i pamięciowych. Mimo iż jej mechanizm patofizjologiczny nie został w pełni poznany, łączą go właśnie z aktywacją inflamasomu NLRP3.
Nasze badania ujawniają mechanizm, za pomocą którego komórki modulują aktywację inflamasomu NLRP3. To istotne, ponieważ wiąże się z potencjalnym zastosowaniem terapeutycznym, m.in. w leczeniu wyżej wymienionych chorób. W skrócie: stwierdziliśmy, że komórki, w których nie występuje pro-IL-1α, charakteryzują się zmniejszoną aktywnością inflamasomu NLRP3 oraz aspazy-1 (tj. elementu inflamasomu, który aktywuje cytokiny). Prowadzi to do mniejszego uwalniania IL-1β i zmniejszenia uszkodzenia mitochondriów. Rola pro-IL-1α jest więc niezwykle istotna – reguluje aktywację inflamasomu, a zatem jest kluczowym białkiem do zainicjowania stanu zapalnego – podkreśla toruńska badaczka.
Naukowców zainteresowała jeszcze jedna kwestia. Dr Mikulska-Rumińska odkryła, że fragment pro-IL-1α, tzw. peptyd sygnałowy, jest niezwykle podobny do innego białka – LC3b, które odgrywa kluczową rolę w oczyszczaniu organizmu z uszkodzonych bądź zbędnych komórek. Oba mają niemal identyczną sekwencję.
Pokazaliśmy, że pro-IL-1α oddziałuje w błonie mitochondrium z kardiolipiną. Kardiolipina jest ważnym fosfolipidem, który normalnie łączy się z innym białkiem – LC3b, dając w ten sposób sygnał „zjedz mnie” do eliminacji komórek – opisuje.
Symulacje dynamiki molekularnej dla takiego układu pokazały, jakie elementy strukturalne białka są kluczowe dla oddziaływań z kardiolipiną. Co więcej, okazało się, że te same elementy strukturalne są obecne w białku LC3b.
Białka te mogą ze sobą współzawodniczyć, co może nieść za sobą groźne konsekwencje. Gdy do kardiolipiny w komórce, np. uszkodzonej, przyłączy się pro-IL-1α, wówczas LC3b nie jest w stanie wykonać swojej pracy czyli zakomunikować organizmowi, że należy ją „wyrzucić”. Dzieje się tak, ponieważ kardiolipina zostaje przechwycona przez pro-IL-1α i nie może już oddziaływać z LC3b – zauważa dr Mikulska-Rumińska.
To odkrycie również może przyczynić się do opracowania nowych strategii leczenia stanów zapalnych. O najnowszych efektach jej badań można przeczytać w opublikowanym właśnie przez „PNAS” artykule Recruitment of pro-IL-1α to mitochondrial cardiolipin, via shared LC3 binding domain, inhibits mitophagy and drives maximal NLRP3 activation.
Żaneta Kopczyńska, źródło: www.portal.umk.pl