Zespół naukowców z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie zidentyfikował fragmenty DNA mogące wpływać na nieprawidłowy rozwój serca u noworodków. Motywacją do badań było osobiste doświadczenie jednej z badaczek.
Co roku na świecie rodzi się 1,3 mln dzieci, których serce nie rozwinęło się prawidłowo. Niestety, około 180 tysięcy z nich nie dożywa wczesnego dzieciństwa. Wrodzone wady serca (congenital heart disease, CHD) – zaburzenia dotyczące budowy i funkcji serca – należą do najczęstszych wad wrodzonych i wciąż budzą fundamentalne pytania
o ich podłoże.
Choć wiele przypadków ma przyczyny genetyczne, większość dotychczasowych badań skupiała się na mutacjach w genach kodujących białka. Tymczasem takie geny stanowią zaledwie 1% ludzkiego genomu. Pozostałe 99% – czyli tzw. genom niekodujący – zawiera większość znanych wariantów genetycznych związanych z CHD, jednak mechanizmy ich działania pozostają w dużej mierze nieznane.
Badacze z Laboratorium Genomiki Rozwojowej Danio Pręgowanego w Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie postanowili przyjrzeć się tym niezbadanym dotąd obszarom, wykorzystując narzędzia biologii obliczeniowej. Ich nowe odkrycia wskazują na konkretne niekodujące regiony DNA, które mogą odgrywać rolę w rozwoju CHD. Wyniki sugerują istnienie nieznanych dotąd mechanizmów uczestniczących w kształtowaniu ludzkiego serca.
W samym sercu problemu
Dla dr Shikhi Vashisht, pierwszej autorki publikacji, projekt ten miał wymiar nie tylko naukowy. Kilka lat temu jej siostrzenica urodziła się z poważną wadą, wymagającą operacji na otwartym sercu wkrótce po narodzinach. Doświadczenie to głęboko poruszyło badaczkę z IIMCB.
– Stojąc w szpitalu i patrząc na maleństwo poddane tak poważnemu zabiegowi, musiałam zapytać: jak to możliwe, że dziecko, którego serce powinno rozwijać się prawidłowo w czasie ciąży, rodzi się z wadą zagrażającą życiu – wspomina dr Shikha Vashisht. – To doświadczenie otworzyło mi oczy na to, jak wiele rodzin przechodzi przez podobne dramaty. Od tego momentu nie chodziło już tylko o naukę – chodziło o szukanie odpowiedzi z myślą o tych, którzy potrzebują pomocy.
Zespół z MIBMiK zastosował zaawansowane metody analizy obliczeniowej oraz publicznie dostępne dane genetyczne, by zidentyfikować zarówno warianty w genach kodujących białka, jak i w niekodujących fragmentach DNA, które mogą być powiązane z CHD. W szczególności odkryto ponad 2 tys. potencjalnych tzw. enhancerów specyficznych dla serca – krótkich, niekodujących sekwencji DNA, które regulują aktywność genów. Wiele z tych regionów wykazywało ewolucyjną konserwację i zawierało miejsca wiązania kluczowych czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w rozwój serca. Naukowcy zidentyfikowali także potencjalnie szkodliwą mutację w genie kodującym białko – MYBPC3 – która może zakłócać jego interakcje z innymi białkami specyficznymi dla serca i zaburzać jego prawidłową pracę.
– Nasze badanie pokazuje, że nawet subtelne zmiany, jak pojedyncze mutacje, mogą zaburzać precyzyjne mechanizmy kierujące rozwojem serca, co prowadzi do wrodzonych wad – komentuje dr Cecilia Winata, kierowniczka Laboratorium Genomiki Rozwojowej Danio Pręgowanego.
Choć badanie miało charakter analizy komputerowej, stanowi cenną podstawę do dalszych prac eksperymentalnych. Zespół już pracuje nad weryfikacją wykrytych elementów w laboratorium. Jeśli wyniki zostaną potwierdzone, pomogą lepiej zrozumieć, w jaki sposób zaburzenia w systemie regulacyjnym genomu mogą prowadzić do CHD – i dlaczego u niektórych dzieci występują wady serca mimo braku mutacji w genach kodujących białka.
– Udało nam się pokazać, że regiony niekodujące, często lekceważone jako „śmieciowe DNA”, zawierają wiele istotnych elementów powiązanych z różnymi formami CHD. To badanie podkreśla, jak ważne jest dalsze zgłębianie tej części genomu – przyznaje dr Shikha Vashisht.
Krok w stronę lepszego zrozumienia
Badanie stanowi systematyczne podejście do zrozumienia genetycznych podstaw wrodzonych wad serca, ukazując złożoną rolę, jaką pełnią zarówno warianty kodujące, jak i niekodujące genomu w procesie rozwoju serca. Wyniki mogą zainteresować zarówno badaczy zajmujących się genetyką chorób złożonych, jak i klinicystów oraz doradców genetycznych.
– Nie chodzi o znalezienie jednej przyczyny – dodaje dr Vashisht – Chodzi o składanie w całość skomplikowanej układanki genetycznej stojącej za CHD. Mamy nadzieję, że ta wiedza przyczyni się w przyszłości do lepszej diagnostyki, a w konsekwencji do poprawy opieki nad dziećmi i rodzinami dotkniętymi tą chorobą. Osobiste doświadczenie z moją siostrzenicą nadal motywuje mnie do zgłębiania genetycznych podstaw CHD – zaznacza.
Wyniki badań ukazały się na łamach „BMC Genomics”. Autorzy publikacji podkreślają, że wyniki nie stanowią nowej metody diagnostyki ani leczenia wrodzonych wad serca u dzieci. Są to badania podstawowe z zakresu biologii obliczeniowej, ukierunkowane na zrozumienie genetycznych mechanizmów leżących u podstaw rozwoju serca. Praca ta identyfikuje nowe zależności na poziomie genetycznym i wskazuje potencjalne kierunki dalszych, specjalistycznych badań.
źródło: MIBMiK
