Zahamowanie aktywności enzymatycznej kaspazy-2 w rozwoju ostrej białaczki szpikowej prowadzi do powstrzymania wzrostu komórek nowotworowych, a w konsekwencji do ich śmierci – wykazały badania prowadzone przez polsko-amerykański zespół naukowców. Wyniki mogą pomóc w opracowaniu nowych terapii zwiększających skuteczność leczenia tego nowotworu.
Badania realizowane przez dr Lisę Bouchier-Hayes ze Szpitala Dziecięcego w Houston (USA) i dr. hab. inż. Marcina Porębę z Katedry Chemii Biologicznej i Bioobrazowania Wydziału Chemicznego Politechniki Wrocławskiej miały pokazać rolę kaspazy-2 w rozwoju ostrej białaczki szpikowej (acute myeloid leukemia, AML) związanej z mutacją nukleofosminy (NPM1).
Mutacja NPM1 jest białkiem związanym z jąderkiem komórki, a mutacje tego białka prowadzą do przemieszczenia białka do cytoplazmy (NPM1c+) – wyjaśnia dr hab. inż. Marcin Poręba i dodaje, że chociaż są to najczęściej spotykane mutacje napędzające rozwój AML, to mechanizmy ich działania nie są do końca poznane.
Badania polsko-amerykańskiego zespołu rzucają jednak nowe światło na rolę kaspazy-2 w białaczce szpikowej z mutacją NPM1.
Ten enzym jest kluczowy nie tylko dla procesów apoptotycznych, ale również dla regulacji cyklu komórkowego i namnażania się komórek nowotworowych – tłumaczy naukowiec z Politechniki Wrocławskiej. – Udowodniliśmy, że zahamowanie aktywności enzymatycznej kaspazy-2 prowadzi do powstrzymania wzrostu komórek nowotworowych i w konsekwencji do ich śmierci.
Rolą polskich badaczy, dowodzonych przez M. Porębę, było opracowanie nowych inhibitorów kaspazy-2, które w dłuższej perspektywie mogą pomóc w opracowaniu nowych terapii zwiększających skuteczność leczenia ostrej białaczki szpikowej.
Kaspazy to grupa enzymów, które pełnią kluczową rolę w procesie zaprogramowanej śmierci komórki. Są aktywowane w odpowiedzi na sygnały wskazujące na uszkodzenie komórki lub stres, prowadząc do jej kontrolowanego zniszczenia – opisuje lider grupy.
Można je podzielić na dwie grupy. Do pierwszej należą kaspazy apoptotyczne inicjujące i przeprowadzające proces apoptozy, który jest immunologicznie cichy i nie powoduje reakcji zapalnej. Z kolei kaspazy pyroptotyczne doprowadzają do gwałtownej śmierci komórki, w efekcie której następuje wyciek zawartości komórki na zewnątrz oraz powstaje stan zapalny.
Rola kaspaz w śmierci komórki jest powszechnie znana. Jednak mało osób wie, że kaspazy są również zaangażowane w proliferację, czyli namnażanie się komórek, a więc w proces przeciwny do umierania – zauważa dr hab. inż. Marcin Poręba. – W pewnych warunkach kaspazy mogą wpływać na cykl komórkowy, pomagając w podziale komórek i regulując ich wzrost.
To wszystko sprawia, że kaspazy odgrywają złożoną rolę w utrzymaniu równowagi między życiem a śmiercią komórek, co jest kluczowe dla zdrowia organizmu. W niektórych przypadkach, takich jak białaczka AML z mutacją NPM1, podwyższona aktywność kaspaz może prowadzić do niekontrolowanego namnażania się tych komórek. Powoduje to jednak, że enzymy te są dobrym celem terapeutycznym, bo zahamowanie ich aktywności, np. za pomocą niskocząsteczkowych inhibitorów, może zabić komórki nowotworowe.
Według badacza z Politechniki Wrocławskiej kaspazy, jako cele terapeutyczne, przeżywają obecnie renesans.
Na przełomie XX i XXI wieku powstało wiele małych firm biotechnologicznych, których celem było opracowanie inhibitorów kaspaz, m.in. do leczenia nowotworów. Niestety, projekty te zakończyły się niepowodzeniem, ponieważ brakowało wiedzy na temat mechanizmu działania kaspaz, ich współdziałania z różnymi szlakami komórkowymi, a same inhibitory bardzo często były toksyczne dla zdrowych komórek. Obecnie wiemy znacznie więcej o biologii tych enzymów, dzięki czemu bardziej precyzyjnie możemy zaplanować nowe strategie terapeutyczne – podkreśla badacz z Politechniki Wrocławskiej i dodaje, że opracowane przez jego zespół inhibitory zostaną teraz przetestowane w badaniach przedklinicznych na myszach.
Kaspazami zaczął się zajmować podczas pisania swojej pracy doktorskiej pod kierunkiem prof. Marcina Drąga na Wydziale Chemicznym PWr. W latach 2016–2018, w ramach stypendium naukowego Marie Skłodowska-Curie Global Fellowship, odbył staż podoktorski w grupie prof. Guya Salvesena w SBP Medical Discovery Institute w San Diego. Prof. Salvesen jest jednym z największych autorytetów w dziedzinie badań nad kaspazami. Po stażu założył własną grupę badawczą na Politechnice Wrocławskiej, a wspólnie z prof. Drągiem – pierwsze w Polsce laboratorium cytometrii masowej. Jest laureatem pierwszej edycji konkursu Młody Promotor Polski.
MK, źródło: PWr