Komfort chorego rozterki leczących

Badania naukowe

Zwolennicy placebo uważają, że to jest niezbędny warunek poprawności 
metodologicznej badań, zatem wiarygodności wyników. 
Przeciwnicy sądzą z kolei, że procedura z użyciem placebo nie tylko 
nie jest konieczna, ale wręcz szkodliwa, zatem niedopuszczalna.

Rozmowa z prof. Krystyną Orzechowską-Juzwenko,
farmakologiem klinicznym

 Wiosną tego roku odbyła się w Warszawie międzynarodowa konferencja poświęcona problemom związanym ze stosowaniem w medycynie placebo, czyli substancji obojętnej, która wywołuje pożądany efekt psychologiczny (łac. placere – podobać się). Prof. Krystyna Orzechowska-Juzwenko, kierownik Katedry i Zakładu Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu, równocześnie lekarz internista, uczestniczyła w tym spotkaniu naukowym, gdyż od wielu lat zajmuje się zagadnieniami etyki w medycynie. Pełniła funkcję przewodniczącej Terenowej Komisji Bioetyki. Rozmowa, którą publikujemy, dotyczy wielorakich kontekstów stosowania placebo, ale także, szerzej, eksperymentów na człowieku.

Prof. Krystyna Orzechowska-Juzwenko: – Zaraz na początku trzeba powiedzieć, że placebo, które dawniej służyło leczeniu czy ściślej, usuwaniu bądź łagodzeniu objawów choroby, jest dzisiaj narzędziem farmakologicznym, układem odniesienia dla nowych leków wprowadzanych do użytku.

– Elementem eksperymentu, jakim jest badanie nowych leków – w pewnej fazie na ludziach?

– Tak. Po setkach lat obserwacji i hipotez, po dziesiątkach lat doświadczeń na zwierzętach, okazało się, że rozwój medycyny nie jest możliwy bez badań na ludziach. I pojawiło się pytanie: gdzie przebiega granica w dążeniu do postępu dla dobra chorego między spodziewaną korzyścią a ryzykiem wyrządzenia mu szkody?

– Badania takie budzą ogromne emocje. O ile wiem, istnieją całe ruchy zmierzające do ich maksymalnego ograniczenia. Pani specjalność, farmakologia kliniczna, wymaga jednak eksperymentów na ludziach, aby ratować ludzi. I tu właśnie pojawiają się trudne problemy etyczne.

– Nieetyczne eksperymenty stały się powodem powstania szeregu deklaracji, międzynarodowych i polskich, kodeksów, zbiorów zasad z zakresu bioetyki medycznej, w szczególności dotyczących badań nad nowymi lekami. W ślad za nimi powoływano rozmaitego szczebla komisje do kontroli przestrzegania owych zasad. Głównym celem tej działalności jest coraz lepsza ocena stosunku ryzyka do korzyści, przy założeniu, że zawsze musi przeważać korzyść pacjenta. Stało się to oczywiste po tragicznych doświadczeniach pierwszej połowy XX wieku, ale jeszcze przed drugą wojną światową istniała zmowa milczenia. Przełamano ją najpierw w Stanach Zjednoczonych, które miały ciężkie grzechy na sumieniu. Przywołam niektóre.
W stanie Illinois ośmiuset więźniów zakażono malarią w celach badawczych. W Nowym Jorku badano na więźniach działanie haszyszu. Największy skandal zakończył się całkiem niedawno. W 1972 roku, pod naciskiem prasy, przerwano prowadzone od roku 1932 (!) badania na sześciuset czarnoskórych mieszkańcach Alabamy, polegające na obserwacjach przebiegu nieleczonej kiły. Wypłacono im łącznie sto milionów dolarów odszkodowania, a prezydent Clinton w roku 1997 przeprosił ofiary tych badań.

Osobną sprawą są eksperymenty dokonywane w obozach hitlerowskich, za które wielu lekarzy, także siedmiu profesorów niemieckich, skazano w procesie norymberskim. Podobną zbrodnią były procedury stosowane przez dziesięciolecia w Związku Radzieckim, szkodliwe dla zdrowia i uwłaczające godności człowieka.

– Oficjalnie nie zostały dotąd ujawnione...

– I tylko dlatego mniej o nich wiemy. W nawiązaniu do wyroku w Norymberdze, Amerykański Trybunał Wojskowy sformułował tzw. Kodeks Norymberski albo Dekalog Norymberski, spisując dziesięć zasad dopuszczalności doświadczeń na ludziach. Była to, w 1947 roku, pierwsza międzynarodowa deklaracja w tej sprawie. Położono szczególny nacisk na „dobrowolną zgodę” – dzisiaj używamy terminu „świadoma zgoda” – na udział w eksperymencie. Ten dokument okazał się niedostateczny wobec postępu medycyny i Światowe Stowarzyszenie Medyczne (WMA), na zgromadzeniu w Helsinkach w roku 1964, przyjęło Deklarację Helsińską rozszerzającą jego zapisy. Podkreślono mocno, że obowiązkiem lekarza jest ochrona życia, zdrowia, prywatności i godności człowieka poddanego badaniom oraz konieczność wysokich kwalifikacji przeprowadzającego eksperyment. No i bezwzględnie obowiązuje zasada przewagi korzyści nad ryzykiem.

– Wyobrażam sobie, że nie zawsze łatwo to zważyć?

– Trzeba się usilnie starać. I uczestnik badania musi być o tym także poinformowany.

– Ostatecznie jednak zdany jest na zaufanie do lekarza...

– Oczywiście, ale właśnie dlatego, że pacjent jest bezbronny, musi być wszechstronnie poinformowany: o celu eksperymentu, o spodziewanych korzyściach i ewentualnym ryzyku, o dyskomforcie, jakiego może doznać, a także o tym, że w każdej chwili może się wycofać. Spełniwszy te warunki, lekarz uzyskuje ową świadomą zgodę – najlepiej na piśmie albo przy świadkach. Wszystko to nadal jeszcze budziło wątpliwości, a nawet spory i WMA w roku 1975, na zgromadzeniu w Tokio (uchwalono tam deklarację zwaną Helsinki II), dodało zapis mówiący, że projekty badań na człowieku winny być poddawane ocenie niezależnej komisji. Tu jest geneza licznych dzisiaj wielostopniowych komisji bioetyki medycznej. Rada Międzynarodowych Organizacji Medycznych (CIOMS) opracowała wytyczne do pracy takich gremiów. Pierwsze powstały w USA, po uchwaleniu przez Kongres ustawy o badaniach naukowych w roku 1974. Dziesięć lat później działało tam już pięćset komisji bioetycznych.

– Czy można obiektywnie orzec, że zgoda na udział w eksperymencie jest rzeczywiście świadoma?

– Nie jest to łatwe, dlatego też zostało obwarowane szeregiem zastrzeżeń. Przede wszystkim nie można prowadzić badań na osobach pozostających w stosunku zależności, a więc: nieletnich, więźniach, żołnierzach służby zasadniczej, osobach chorych psychicznie, osobach o ograniczonej poczytalności. Nie powinno się np. angażować do eksperymentu swoich studentów. Ale poza tym, trudno uzyskać świadomą zgodę od osób, którym zupełnie obce są problemy współczesnej medycyny, które nie są w stanie pojąć ich istoty, w związku z czym byłyby całkowicie biernymi uczestnikami badań. Deklaracje Helsińskie były poprawiane, uzupełniane, a w roku 1997 została przyjęta Europejska Konwencja o Ochronie Praw Człowieka i Godności Istoty Ludzkiej Wobec Zastosowań Biologii i Medycyny, opracowana przez Komitet Ministrów Państw Członkowskich Rady Europy, innych Państw i Państw Wspólnoty Europejskiej. Piąty rozdział tego dokumentu mówi bardzo szczegółowo o ochronie osób poddawanych badaniom naukowym, a także o tym, że zawsze warunkiem takich badań jest brak metody alternatywnej o porównywalnej skuteczności.

– Czy polscy badacze i lekarze mają jakiś udział w powstawaniu opisanych zasad etyki biomedycznej?

– O, tak. Nasi przedstawiciele uczestniczyli w różnych zgromadzeniach i pracach, a trzeba też powiedzieć, że mamy dobre tradycje. Pierwszy kodeks opracowano u nas w roku 1935. Potem było kilka kolejnych wersji. Po wojnie powstał Zbiór zasad etyczno-deontologicznych polskiego lekarza, wydany przez PZWL w roku 1968, znowelizowany i uchwalony przez nadzwyczajne walne zgromadzenie delegatów PTL w 1977 roku, a następnie po raz drugi znowelizowany w roku 1984. Obecnie obowiązuje w Polsce, ogłoszony w 1994 roku, Kodeks etyki lekarskiej (o którym niedawno było głośno).

– Wyobrażam sobie, że w kwestii eksperymentów na ludziach powtarza on zasady obowiązujące we wszystkich krajach cywilizowanych?
– Tak. Mamy może troszkę wyraźniejsze rozróżnienie na eksperymenty terapeutyczne i naukowe – poprzez zapis mówiący, że mogą być przeprowadzane przez lekarzy, o ile służą poprawie zdrowia pacjenta lub wnoszą istotne dane poszerzające zakres wiedzy i umiejętności lekarskiej. Naturalnie, u nas także powstały, w drugiej połowie lat osiemdziesiątych, odpowiednie komisje – centralna i terenowe (różnie się nazywały) – do nadzorowania eksperymentów na ludziach. W naszej Akademii Medycznej byłam od początku członkiem, wiceprzewodniczącą, a w latach 1992-97 przewodniczącą Komisji Bioetyki Medycznej. Terenowe komisje bioetyczne (obecna nazwa) powoływane są dzisiaj przy Okręgowej Izbie Lekarskiej albo przy wyższej uczelni lub innej placówce badawczej.

– Rozumiem, że najwięcej zajęcia mają w związku z wprowadzaniem nowych leków?

– Od ponad pół wieku trwa na świecie zjawisko określane mianem eksplozji leków. Przemysł farmaceutyczny wypuszcza rosnącą w szalonym postępie liczbę nowych substancji i stara się forsować ich powszechne stosowanie.

– Jaki jest udział lekarzy w tej farmakologicznej „wynalazczości”?

– Lekarze niejako zgłaszają zamówienie, stwierdzając, że w określonej chorobie dotychczas stosowane leki są mało skuteczne, a przy tym nie są bezpieczne – wywołują objawy niepożądane. Potem chemicy farmaceutyczni idą tym tropem we współpracy z lekarzami.

– Każdy nowy lek musi być zbadany bardzo wszechstronnie z zachowaniem zasad bioetycznych?

– Oczywiście! Od 1990 roku istnieją „Zasady prawidłowego prowadzenia badań klinicznych produktów medycznych w krajach wspólnoty europejskiej”, potocznie zwane „Zasadami dobrej praktyki klinicznej” (GCP). Jest to międzynarodowy standard medyczny, etyczny i naukowy, dotyczący planowania, prowadzenia, dokumentowania i ogłaszania wyników badań. W 1997 roku zasady GCP zostały znowelizowane i objęły również Stany Zjednoczone oraz Japonię. W Polsce, mimo że nie należymy jeszcze do wspólnoty europejskiej, obowiązują od 1993 roku. W swojej istocie nie różnią się od Deklaracji Helsińskich, natomiast dobitniej formułują to, że prawa, bezpieczeństwo i dobro uczestników badania są wartością nadrzędną wobec spodziewanych korzyści nauki i wobec korzyści społeczeństwa. Dobro jednostki postawiono najwyżej.

– Jak wyglądają kliniczne badania nowych leków?

– Po zakończeniu badań przedklinicznych, przede wszystkim na zwierzętach (co też jest obwarowane wieloma przepisami), zaczynają się badania kliniczne, czyli na człowieku. Z reguły mają cztery fazy. W pierwszej uczestniczą zdrowi ochotnicy, u których określa się tolerancję na stopniowo zwiększane dawki nowej substancji. Śledzi się również losy tej substancji w organizmie: jak ona się wchłania, czy osiąga pożądane stężenie, jak jest wydalana... Z udziału w tym badaniu wykluczone są osoby chore psychicznie, osoby zażywające leki, kobiety w okresie rozrodczym, ludzie starzy, co w praktyce oznacza, że kilkunastoosobową grupę stanowią zwykle mężczyźni w wieku 20-55 lat. U ludzi zdrowych nie można jednak wykonywać badania np. leków przeciwnowotworowych, bardzo silnie działających, gdyż to mogłoby być niebezpieczne. Przeprowadza się je więc u chorych na nowotwory z zachowaniem należytej ostrożności. Druga faza to w naszym języku „wstępne kontrolowane badania kliniczne”. Prowadzi się je w co najmniej trzech ośrodkach, u 10-30 osób w każdym. Są to pacjenci cierpiący na chorobę, do której leczenia przeznaczony jest badany lek, wybrani losowo, wedle ściśle określonych kryteriów medycznych. Grupie kontrolnej w tej fazie podaje się placebo albo lek dotychczas stosowany w standardowej terapii.

– Jesteśmy przy sprawie, która była pretekstem do naszej rozmowy i wydawało mi się, że będzie głównym tematem.

– Placebo to jest rzeczywiście problem etyczny, zaraz do tego dojdę. W badaniach drugiej fazy, o których mówiłam, stosuje się, w celu uzyskania dokładniejszych wyników, tzw. podwójnie ślepą próbę. Polega ona na zatajeniu, jaką substancję pacjent otrzymuje, zarówno przed nim samym, jak przed lekarzem prowadzącym. Ma to wykluczyć wszelką sugestię. W trzeciej fazie badania kontrolowane zostają rozszerzone na większą liczbę uczestników, do dwóch tysięcy, i na wiele ośrodków w różnych krajach. Odbywają się pod kontrolą farmakologów klinicznych, klinicystów i statystyków. W tej fazie dokonuje się oceny związku między bezpieczeństwem a skutecznością nowego leku, tym samym oceny jego wartości terapeutycznej. Ostatnio wprowadzono również ocenę jakości życia pacjenta – stan fizyczny, psychiczny, możliwości wykonywania niezbędnych czynności, aktywności zawodowej i społecznej – pod wpływem nowego leku. Ostatnia, czwarta faza, to „przedłużone badania kliniczne”, polegające na bardziej precyzyjnym określeniu wskazań do stosowania leku. Obserwuje się działania niepożądane, objawy przedawkowania, interakcje nowego leku z innymi, specyfikę działania u dzieci, u osób starszych, u kobiet w ciąży, u chorych na inne choroby itd. Tu także niekiedy stosuje się placebo. Badania kliniczne, w każdej swej fazie, powinny być prowadzone pod kontrolą komisji bioetycznych.

– Kiedy w nowożytnej medycynie pojawiło się placebo, substancja obojętna o działaniu wyłącznie psychologicznym?

– Za pierwsze użycie do celów badawczych (przedtem stosowano je leczniczo) uważa się próby leczenia szkorbutu przez Jamesa Lindta w 1747 roku u czterystu marynarzy. Podejrzewał on, że sok z pomarańczy i cytryn jakoś pomaga (witaminy C jeszcze nie znano), wobec tego jednej grupie podawał sok, a drugiej wodę lub inne substancje obojętne. Uzyskał bardzo ciekawe efekty działania soku, zwłaszcza cytrynowego. Dzisiaj, jak powiedziałam na początku, placebo jest czy bywa narzędziem farmakologicznym służącym do zobiektywizowania wyników uzyskiwanych w badaniach klinicznych nowych leków. Jeśli ani pacjent, ani lekarz nie wiedzą, co pacjent dostaje, eliminuje się wpływ rozmaitych czynników ubocznych na odczytanie i ocenę wyników. Od strony metodologicznej wygląda to bardzo ładnie (medycyna zna wiele przypadków pozytywnego oddziaływania placebo na objawy chorobowe – poprzez wpływ na psychikę, szczególnie u osób podatnych), jednak od strony etycznej budzi wiele sprzeciwów.

– Mimo tych licznych obwarowań, o jakich Pani mówiła?

– Z punktu widzenia etycznego, ale także prawnego, stosowanie placebo jest coraz częściej krytykowane. Zapisano całe tomy na ten temat. Przypominam, że w drugiej i trzeciej fazie badań klinicznych nowy lek podajemy pacjentom, ludziom chorym, a grupę kontrolną stanowią także pacjenci, którzy przyjmując placebo nie są leczeni. Już z tego powodu mamy zdania podzielone. Na konferencji, o której pani wspomniała, wypowiadali się ortodoksyjni zwolennicy placebo, uważający, że to jest niezbędny warunek poprawności metodologicznej badań, zatem wiarygodności wyników. Równie stanowczy przeciwnicy sądzą z kolei, że procedura z użyciem placebo nie tylko nie jest konieczna, ale jest wręcz szkodliwa, zatem niedopuszczalna.

– Do której grupy Pani należy?

– Jestem zdecydowanym oponentem, jako farmakolog kliniczny i jako lekarz internista. Dlatego, że widzę alternatywę. Dopuszczam jednak tę metodę w pewnych, bardzo nielicznych i ściśle określonych, sytuacjach.

– Jakich?

– Może najpierw powiem, kiedy jest to absolutnie wykluczone. Przede wszystkim u chorych na zakażenia, którym trzeba szybko podać antybiotyk. Dalej, jak już wspomniałam, u chorych na nowotwór, u chorych z rozpoznaniem depresji endogennej, u chorych psychicznie oraz w innych ciężkich stanach chorobowych. Można sobie wyobrazić sytuacje, że chory na depresję, któremu podawano placebo, ponieważ znalazł się w grupie kontrolnej podczas badań nad nowym lekiem, dokonał udanego zamachu samobójczego albo pacjent z chorobą wieńcową, w analogicznych warunkach, zmarł na zawał. Zawsze będzie to obciążało sumienie prowadzących badania. I zawsze trzeba każdy przypadek rozpatrywać indywidualnie.

Moim zdaniem, podawanie placebo jest dopuszczalne na przykład wtedy, kiedy brak standardowego leku stosowanego w danej chorobie. Jeśli jakiejś choroby praktycznie się nie leczy, można badać nowy lek z użyciem placebo w grupie kontrolnej. Bywa tak, np. przy pewnego rodzaju łagodnym przeroście gruczołu krokowego, że standardowym postępowaniem jest „czuwające wyczekiwanie”, czyli działanie na zasadzie placebo. Dalej, kiedy skuteczna terapia jest tak kosztowna, że właściwie nieosiągalna (choć to budzi opory) oraz kiedy placebo stanowi dodatek do farmakoterapii, dla poprawy stanu psychicznego pacjenta. Zawsze nadrzędnym nakazem jest unikanie albo, jeśli nie da się uniknąć, minimalizowanie ryzyka nieskutecznego leczenia. I to jest główny argument przeciwników.

– Jak zazwyczaj dzieje się w praktyce?

– Coraz częściej rezygnujemy z użycia placebo (co uparcie, jednak już rzadziej, wobec negatywnego opiniowania projektów badań przez komisje bioetyczne, proponują firmy farmaceutyczne) i w badaniach klinicznych porównujemy wyniki uzyskane w grupie, której podawano nowy lek z wynikami uzyskanymi w grupie kontrolnej leczonej lekami tradycyjnymi. Oddala to rozterki moralne, a zarazem jest zadowalającą obiektywizacją wyników badań. W wieloletniej pracy naszej komisji odstępstwa od tej zasady, tj. zgodę na zastosowanie placebo, można policzyć na palcach. W niektórych krajach, niestety, bywa inaczej.

– Czy w terapii współczesnej zupełnie nie ma miejsca na placebo, np. wobec lekomanii?

– Oczywiście, że w stanach nie wymagających terapii farmakologicznej, kiedy ktoś przyjmuje nawykowo substancje, które nie tylko go nie leczą, ale wręcz szkodzą, lekarz może zastosować placebo, zwłaszcza gdy to idzie w parze z psychoterapią. Jednak, podkreślam, zawsze trzeba to indywidualnie rozstrzygać.

Rozmawiała 
magdalena Bajer

Komentarze