Badania naukowe

Traktowanie antybiotyków jak zło konieczne 
nie jest wcale bezzasadne. Są wprawdzie sytuacje, w których nie da się od nich uciec, 
ale jeśli nie trzeba, to warto je odstawić na półkę.

Mariusz Karwowski

Czy antybiotyki leczą, czy szkodzą zdrowiu? Strach przed ich stosowaniem, wywołany stereotypowym myśleniem, jest rzeczą tyleż dziwną, co niezrozumiałą. Przecież to właśnie antybiotykom wielu ludzi zawdzięcza w miarę normalne życie, a można nawet zaryzykować twierdzenie, że preparaty te wiele osób uchroniły od śmierci. Ale z drugiej strony okazuje się, iż ludzie, pełni obaw i wątpliwości, też mają sporo racji.
– W istocie nie chodzi o skutki uboczne stosowania antybiotyków, lecz o to, że za ich pomocą dokonuje się selekcji bakterii. Zabija się niebezpieczne, ale przy okazji stwarza się nisze dla odpornych. Jeśli więc można użyć zwykłego leku, to lepiej z tego skorzystać – przekonuje prof. Andrzej Płucienniczak, zastępca dyrektora ds. naukowych Instytutu Biotechnologii i Antybiotyków w Warszawie.

Cały czas trwa zatem wyścig między naukowcami, opracowującymi antybiotyki, a bakteriami. Te ostatnie mają taką przewagę, że w rywalizacji wystarcza im to, co wypracowały w walce z innymi mikroorganizmami. Nie jest przecież tak, że bakterie zdołały się uodpornić dopiero w erze antybiotyków. Posiadają tę cechę od dość dawna. Dlatego w przyrodzie istnieje cały rezerwuar bakterii odpornych na różne antybiotyki. W Paryżu sprawdzono niedawno, czy przechowywane do dziś szczepy bakterii wywołujących cholerę, pochodzące z przełomu XIX i XX wieku, mają geny odporności. Doświadczenie zakończyło się pełnym sukcesem. Miały je, a jakże.
W wyścigu z człowiekiem bakterie wygrywają. Przynajmniej na razie. Nawet na ostatnio wyprodukowane antybiotyki niektóre z nich już są odporne. W dzisiejszych czasach istnieje większe niebezpieczeństwo zakażenia, bo ludzie zaczęli się masowo przemieszczać. W związku z tym bakterie chorobotwórcze przenoszone są z miejsca na miejsce. Islandczycy jeszcze pół wieku temu nie wiedzieli, co to jest zapalenie płuc. Teraz, gdy zaczęli jeździć do Hiszpanii, Włoch, już wiedzą.

Cóż więc robić? Obok antybiotyków poszukuje się innych sposobów. Używa się m.in. bakteriofagów, czyli wirusów bakterii, które rozpoznają je i niszczą. Dla ludzi, którym żaden antybiotyk nie jest już w stanie pomóc, to praktycznie ostatnia nadzieja.

NADZIEJA W BIOTECHNOLOGII

W tej chwili, jeśli chodzi o zakażenia bakteryjne, antybiotyki są wciąż najskuteczniejszym środkiem. Od zwykłych leków różnią się w gruncie rzeczy tym, że swoim działaniem niszczą bakterie. Ponadto, zazwyczaj są wytwarzane przez mikroorganizmy, np. penicylina – przez grzyb. Na rynku jest też sporo chemicznych pochodnych naturalnych antybiotyków.

– Np. penicylina ma szerokie widmo działania na różne bakterie. Jej cząsteczkę można modyfikować w ten sposób, że w kilku miejscach przyłącza się różne grupy chemiczne. Otrzymany antybiotyk, już zmieniony chemicznie, ma nieco inne działanie. Jeśli niektóre bakterie były odporne na penicylinę, to już na tę modyfikowaną nie są – mówi prof. Płucienniczak.
Biotechnologia, będąca w tej chwili w awangardzie dyscyplin naukowych, daje nadzieję na to, że uda się stworzyć nowe leki, które okażą się pomocne w wielu nieuleczalnych dziś przypadkach. Ale nawet, jeśli do tego dojdzie, nie stanie się to tak szybko, jakbyśmy chcieli. Badania posuwają się wolno, bo są znacznie trudniejsze niż początkowo można sobie było wyobrazić.
– Trwają już, także w naszym Instytucie, poszukiwania leków przeciwko nowotworom. Nie ma się jednak co oszukiwać – nie uda się znaleźć takiego uniwersalnego leku. Wydawało się to łatwe, bo uważaliśmy, że jeden gen może spowodować powstanie nowotworu. I tak jest w istocie, tylko że potem w komórce nowotworowej zaczynają funkcjonować setki genów, które działają inaczej i w różnych odmianach nowotworów mogą się niewiele albo bardzo różnić. A nie jest fizycznie możliwe stworzenie leku, który wyłączyłby wszystkie te geny tak, żeby przestały pracować – zapewnia prof. Płucienniczak.

Trzeba też wziąć pod uwagę bardzo znaczący fakt, jakim jest koszt takich badań. Wprowadzenie nowego leku wymaga około 800 mln dolarów. Na to nas nie stać. Jedyne, co można zrobić, to opracowane pod kątem naukowym nowe związki, mające obiecujące właściwości, przekazać bogatemu sponsorowi, który je zakupi i poprowadzi ich badania już na skalę przemysłową. Tak było między innymi z insuliną, wytworzoną w Instytucie Biotechnologii i Antybiotyków. Wprowadzenie jej do produkcji trwało niespełna cztery lata. To rekordowe tempo. Po wcześniejszych, mozolnych pracach w laboratoriach, preparat trzeba było jedynie wdrożyć do produkcji. To zresztą stało się faktem.

Startowaliśmy z Gensulinem, bo tak nazywa się nasz preparat, równolegle z firmą holenderską. Sprzedajemy go już od dwóch lat, a oni ciągle swojego nie mają. Dlatego przejęliśmy część ich rynków zbytu, m.in. Egipt. Mamy tam blisko 30 proc. udziału – z dumą podkreśla Andrzej Płucienniczak.

Paradoksem jest to, iż w Polsce insulina ta ma tylko 5 proc. rynku i to przy niższej cenie niż konkurencyjna z USA czy Danii. A jakość jest porównywalna. Egipt jest więc w tej sytuacji niezwykle istotnym rynkiem zbytu. Pracownicy BIOTONU, firmy, która zajmuje się produkcją antybiotyków opracowanych przez Instytut, wiedzą, że taka okazja może się szybko nie powtórzyć, więc chuchają i dmuchają na arabskich odbiorców.

Dzięki temu istnieją i oni, i my. Ta proporcja między naszym udziałem w Polsce i Egipcie jest dziwna, choć preparat jest równie dobry, jak zachodnie odpowiedniki. Jedynie, udało nam się załatwić to, iż w momencie pojawienia się naszego preparatu, konkurencja obniżyła ceny. Ale w dalszym ciągu jesteśmy tańsi. Nie wpływa to jednak znacząco na sprzedaż Gensulinu, bo wciąż kupowane są tamte. W USA 50 proc. sprzedawanych leków musi być czysto amerykańskich. U nas mówi się, że najważniejsze jest dobro pacjenta. Ale czy tak naprawdę o to chodzi? – pyta retorycznie prof. Płucienniczak.

PRESTIŻOWE OSIĄGNIĘCIE

Z danych Światowej Organizacji Zdrowia wynika, że pod koniec ubiegłego wieku na cukrzycę chorowało na świecie ponad 135 mln ludzi. Szacuje się, że w 2010 roku liczba ta wzrośnie do 230 mln. Wszystkie postacie cukrzycy wywołują mniejszy lub większy niedobór insuliny, co powoduje, że utrzymanie chorego przy życiu zależy od substytucyjnego leczenia tym hormonem przez całe życie.

Obecnie w leczeniu cukrzycy stosuje się głównie preparaty insuliny ludzkiej. Wytwarzane są one za pomocą technik inżynierii genetycznej. Przyjmuje się, że w skali światowej wartość rynku insuliny wynosi ponad 3 mld USD, czyli 10 proc. wartości całego rynku farmaceutycznego. Także w Polsce lek ten jest niezwykle cennym towarem. Insulinoterapię stosuje dziś w naszym kraju około pół miliona ludzi. Stricte polski preparat, opracowany w Instytucie Biotechnologii i Antybiotyków, pod względem wartości udziałów rynkowych w żaden sposób nie może równać się z zachodnimi konkurentami. Za to zamówienia ze strony Arabów powodują, że moce przerobowe fabryki w Macierzyszu koło Warszawy są już niewystarczające. A praca odbywa się tu na trzy zmiany. Rocznie produkuje się kilkaset kilogramów Gensulinu. Produkcja odbywa się zgodnie z wdrożonym Systemem Zapewnienia Jakości. Zautomatyzowana wytwórnia posiada certyfikat GMP (Good Manufacturing Practice). W związku z zapotrzebowaniem już rozpoczęła się jej rozbudowa.

– W fabryce osiągnęliśmy w sposób w pełni powtarzalny wysoką wydajność wytwarzania insuliny o czystości wyższej niż 99 proc. Spełnia ona wszelkie wymogi farmakopealne, jest przy tym lekiem całkowicie bezpiecznym i skutecznym – zachwala mój rozmówca.

Insulina jest niezwykle prestiżowym osiągnięciem instytutu. Niewiele ośrodków na świecie robi tego typu preparaty. Stowarzyszone z Instytutem przedsiębiorstwo BIOTON zajmuje się teraz jego produkcją, a sam Instytut zajmuje się sprawdzaniem jakości insuliny. Kontroluje się jej jakość i to, czy spełnia np. warunek superczystości – nie może być mniej niż 99,5 proc. Testy są niezwykle precyzyjne, dlatego ich wykonywaniem zajmuje się specjalne laboratorium.

W SKALI PRZEMYSŁOWEJ

Projekt opracowania technologii ludzkiej insuliny i uruchomienia pierwszej w kraju przemysłowej produkcji leku rekombinowanego powstał przed sześcioma laty. Podstawą procesu jest szczep bakteryjny Escherichia coli. To od jego wytworzenia wszystko się zaczyna.

Taki syntetyczny gen można z powodzeniem wykonać w trzy tygodnie, ale na ogół trwa to rok, dwa, czasami nawet dłużej. Chodzi o możliwie największą precyzję, aby później, przez złe wykonanie bazy, nie stracić ani czasu, ani pieniędzy. Robiąc ten gen trzeba przewidzieć wszystko, co może się zdarzyć. Szczep musi być przede wszystkim stabilny, tzn. nie może się zmieniać w trakcie dużej hodowli przemysłowej. Powinien być też wydajny. Spełnienie tych warunków jest niezbędne do dalszego postępowania.

Później następuje optymalizacja hodowli, zwykle bardzo intensywnych. W ich trakcie dochodzi do izolowania różnych części bakterii. Wyodrębnione zostają m.in. nierozpuszczalne złogi, które tworzą ciałka inkluzyjne.

Po zakończeniu biosyntezy wydziela się masę bakteryjną. Komórki poddaje trawieniu enzymem i rozbiciu, a następnie izoluje się ciałka inkluzyjne. Białko fuzyjne, tworzące te ciałka, jest zdenaturowane. Warunkiem otrzymania aktywnego hormonu jest rozpuszczenie ciałek inkluzyjnych i odtworzenie struktury charakterystycznej dla aktywnego ludzkiego białka. Poprzez odpowiednie modyfikacje chemiczne białka powstaje w rezultacie cząsteczka różniąca się od ludzkiej insuliny tym, że na C-końcu łańcucha B występują dodatkowo dwa aminokwasy.
Taki preparat oczyszcza się, a po usunięciu reszty aminokwasów powstaje rekombinowana insulina, identyczna jak hormon wytwarzany w ludzkim organizmie. Ma ona zasadniczą przewagę nad pozostałymi, dzięki praktycznie nieograniczonej dostępności i właściwościom oryginalnego hormonu ludzkiego. Ponadto jest lekiem rekombinowanym o największym zastosowaniu. W aptekach można kupić zarówno insulinę szybkodziałającą (Gensulin R), jak i o modyfikowanym uwalnianiu (Gensulin N).

– Rozwój biotechnologii w Polsce nie był dotychczas zbyt szybki, a to dlatego, że myślano, iż najważniejsze jest otrzymanie szczepu. W gruncie rzeczy jest to jedynie etap wstępny. Znacznie ważniejsze jest sprawdzenie tego w skali przemysłowej. A to już kosztuje znacznie więcej – ocenia prof. Płucienniczak.

Warto wspomnieć, że w 2000 roku za opracowanie technologii rekombinowanej insuliny ludzkiej Instytut został laureatem prestiżowego konkursu Polski Produkt Przyszłości, organizowanego przez Agencję Techniki i Technologii.

SOLIDNA FIRMA

W tej chwili w placówce przystępuje się do badań nad kolejnymi białkami. Po insulinie przyszedł czas na hormon wzrostu, używany przy leczeniu oparzeń, w przemyśle kosmetycznym oraz u dzieci, u których wykryto wady przysadki mózgowej. Równolegle trwa wytwarzanie interferonów alfa. Są one lekiem dla tych, którzy mieli nieszczęście zarazić się wirusem żółtaczki typu C.
– To też pewnie zaczniemy produkować, na razie jesteśmy w trakcie wdrożenia. Jeśli chodzi o interferony, jest to kilka gramów na całą Polskę, ale kosztują kilkanaście milionów złotych. W przypadku hormonów wzrostu, jest to kilkaset gramów. Dla porównania – insulina produkowana jest w setkach kilogramów. Różne proporcje i w związku z tym różne problemy – mówi uczony.

W dalszej perspektywie planowane są badania nad szczepionkami jadalnymi. Prof. Płucienniczak od dawna współpracuje z poznańskim Instytutem Chemii Bioorganicznej, gdzie wyhodowano sałaty transgeniczne, wytwarzające antygen powierzchniowy żółtaczki typu B. Może on być wykorzystywany jako szczepionka. U ochotników, którzy zjedli pewną ilość sałaty, zaobserwowano przeciwciała żółtaczki typu B. Jest więc duża nadzieja, że roślin tych będzie można używać jako szczepionki, niekoniecznie jadalnej. To może być też źródło antygenu w szczepionkach konwencjonalnych, wytwarzanych przez drożdże.

– Powoli przymierzamy się do tego, bo na świecie skończyły się już patenty na szczepionki drożdżowe, a w samej Polsce jest to rynek zbytu liczony w dziesiątkach milionów dolarów. Nie ma powodu, by przejść obok tego obojętnie. Posiadamy już szczepy drożdżowe, teraz szukamy producenta, który wyłożyłby pieniądze na dalsze badania.

A to nie jest rzeczą prostą. Jak podkreśla mój rozmówca, znacznie łatwiej w tej chwili opracować antybiotyk, trudniej znaleźć kogoś, kto chciałby zainwestować w jego produkcję. Koncerny farmaceutyczne nie są tym zainteresowane, bo prowadzą badania we własnym zakresie, chcąc tym samym zagarnąć jak największą część rynkowego tortu.

– Przeciwko naszej insulinie toczyła się brutalna propaganda. Dużym koncernom nie są na rękę takie wynalazki, jak nasz Gensulin. Jego opracowanie i wdrożenie kosztowało ok. 100 mln zł. Czasem w grę wchodzą nawet jeszcze większe sumy, dlatego firmy farmaceutyczne nie chcą inwestować, w obawie, że nic może nie wyjść i pieniądze zostaną wyrzucone w błoto – z żalem dodaje prof. Płucienniczak.

Instytut jednak jest firmą solidną. Świadczy o tym choćby zwiększona dotacja z KBN. Na cały projekt związany z hormonem wzrostu i interferonami przekazano 12 mln zł. Drugie tyle musi dołożyć przyszły producent, czyli BIOTON. Paradoksalne, że gdyby BIOTON był firmą zagraniczną, mógłby dostać znacznie większą dotację.

– To nasz pewny partner. Mamy sporo zamówień z BIOTONU, ale badania zlecają też inne firmy, w tym zachodnie. Zazwyczaj są to szczegółowe analizy, mające na celu np. określenie czystości leków. Musimy sobie radzić, bo mimo że jesteśmy instytutem państwowym, tylko 10 proc. naszego budżetu stanowią środki ministerialne – podsumowuje prof. Andrzej Płucienniczak.
Jedynym pocieszeniem, choć nie wiadomo czy do końca, jest to, iż zużycie leków będzie nadal wzrastać. Ponieważ producentów antybiotyków w Polsce jest niewielu, oznacza to, że Instytut, mający już ugruntowaną pozycję w kraju, nie będzie narzekał na brak pracy.

Komentarze