Odzyskanie przez Polsk niepodlegoci przynioso zalegalizowanie dotychczasowej roli akademii – „duchowej spjni narodu” (formua Jzefa Majera). Odzwierciedlaa to nowa (1919) nazwa: Polska Akademia Umiejtnoci, protektorat prezydenta RP, wsparcie ze skarbu pastwa, prawo reprezentowania nauki polskiej w kraju i za granic. Nowy statut (1927) wprowadzi okrelenie PAU jako „instytucji narodowej uytecznoci publicznej”. Czonkw czynnych dzielono na krajowych i zagranicznych (numerus clausus – po 27 w kadym wydziale), podobnie podzielono czonkw korespondentw (numerus clausus – po 36 krajowych w kadym wydziale i po 14 zagranicznych). W roku 1930 utworzono Wydzia Lekarski, do ktrego inkorporowano czonkw Akademii Nauk Lekarskich, powoanej w 1920 roku w Warszawie.
Walne zgromadzenie uchwalao budet, zatwierdzao zamknicia rachunkowe, rozporzdzao majtkiem, dokonywao wyboru czonkw oraz wadz. Zbierao si w marcu i czerwcu, w tym drugim terminie take publicznie – w celu sprawozdawczym. Skad zarzdu rozbudowano do 20 osb, jeden z wiceprezesw zamieszkiwa w Warszawie, a drugi delegat we Lwowie. Zarzd mia w gestii sprawy naukowe i administracyjne. Na bieco dziaa sekretarz generalny. Prezes reprezentowa akademi. Po Majerze byli nimi kolejno: Stanisaw Tarnowski, Kazimierz Morawski, Jan Micha Rozwadowski, Kazimierz Kostanecki, Stanisaw Wrblewski i Stanisaw Kutrzeba, ktry prowadzi konspiracyjnie prace PAU w czasie okupacji. Trzej ostatni byli uprzednio sekretarzami generalnymi. W pocztku 1883 roku akademia liczya 52 czonkw zwyczajnych czynnych (w tym 7 zagranicznych), 24 czonkw zwyczajnych korespondentw (w tym 7 zagranicznych) oraz 43 czonkw nadzwyczajnych (kategoria wygasajca z TNK). W poowie 1914 wchodzio do AU 71 czonkw zwyczajnych czynnych (w tym 17 zagranicznych), 74 czonkw zwyczajnych korespondentw oraz 1 czonek nadzwyczajny. Gdy wybucha II wojna wiatowa PAU liczya 174 czonkw czynnych (w tym 73 zagranicznych) oraz 156 czonkw korespondentw (w tym 37 zagranicznych).
Wydziay odbyway posiedzenia naukowe co miesic (z wyczeniem wakacji), a administracyjne – stosownie do potrzeb. Przy wydziaach dziaay komisje dyscyplinowe oraz komitety powoane do bada i prac specjalnych. Cz komisji i komitetw podlegaa bezporednio zarzdowi, podobnie jak muzea: Archeologiczne i Fizjograficzne, Gabinet Rycin oraz komitety narodowe unii midzynarodowych. Funduszami specjalnymi i fundacjami zajmoway si odrbne komitety.
O pracy PAU informoway „Roczniki” oraz „Sprawozdania z czynnoci i posiedze” (wydziaowych i komisyjnych). Na zagranic kierowano „Bulletin International”. Wydziay ogaszay wasne „Rozprawy”. Znaczce byy publikacje monograficzne, ale rozgos zdobyy wielotomowe prace zbiorowe: „Encyklopedia polska” (od 1912), „Bibliografia polska” Karola Estreichera (przejta z TNK), „Polski Sownik Biograficzny” (od 1935), „Atlas historyczny Polski” (od 1904), „Monumenta Poloniae Historica” (przejta od Augusta Bielowskiego). W roku 1938 wydawnictwa PAU zajy 848 arkuszy (rok wczeniej – 538).
W akademii funkcjonowaa biblioteka przejta z TNK. W Paryu podlegaa akademii Biblioteka Polska, a w Rzymie – Stacja Naukowa. Biblioteka PAU miaa przed II wojn wiatow zasoby w postaci 138 inkunabuw, 1584 drukw rzadkich oraz 196 tys. tomw (druki po 1600 roku). Zbiory Biblioteki Polskiej w Paryu liczyy ponad 1 tys. archiwaliw i rkopisw, ponad 136 tys. tomw drukw, 12 tys. rycin, 2800 map i atlasw, 1700 monet i medali.
PAU opieraa dziaalno na dochodach z zapisanych majtkw (w 1938 roku najwiksza darowizna – arcyksicia Karola Stefana Habsburga, 10 tys. ha – daa dochd w wysokoci ponad 2 mln z), subwencji z budetu pastwa, z funduszy i legatw, z Funduszu Kultury Narodowej i ofiar „wdowiego grosza”. Wydatki roczne PAU sigay 1 mln z, lecz w okresie kryzysu gospodarczego spady o poow. W korzystnym gospodarczo roku 1929 wydatki administracyjne PAU wyniosy 112 777 z, na bibliotek wydano 17 tys. z, na „Rocznik” i „Sprawozdania” – ponad 11 tys. z, na wydawnictwa specjalne – 17,5 tys. z, na Muzeum Archeologiczne – blisko 13 tys. z, na komisje (Antropologiczn, Etnograficzn i Geograficzn) – po okoo 7,5 tys. z, na prace wydziaw – okoo 327 tys. z. Na fundusz zapasowy zarzdu przekazano blisko 35 tys. z. Przy tych wydatkach dotacja MWRiOP stanowia zaledwie 50 tys. z.
Jako instytucja narodowa PAU zyskaa tosamo wyjtkow. Skada si te na ni genius loci Krakowa. Akademia, a wczeniej towarzystwo, dzielia losy narodu. Bya depozytariuszk tradycji akademickich i ogniskiem idei nauki. W jzyku polskim budowaa fundament kultury narodowej i tworzya zasb polskiego dziedzictwa poprzez gromadzone zbiory i publikowane wydawnictwa. Jej czonkowie znaleli miejsca w narodowym Panteonie.