Receptory GABAA – molekularne „hamulce”, które chronią sieci neuronalne przed nadmierną aktywnością – działają w sposób znacznie bardziej skoordynowany, niż dotąd sądzono. Wyniki badań wrocławskich naukowców mogą pomóc lepiej zrozumieć działanie leków stosowanych m.in. w leczeniu lęku, bezsenności i padaczki.
Pamięć, koncentracja, sen, emocje, a nawet ryzyko wystąpienia padaczki czy zaburzeń lękowych zależą od delikatnej równowagi między pobudzeniem i hamowaniem w mózgu. Kluczową rolę w utrzymaniu tej równowagi odgrywają receptory GABAA. To molekularne „hamulce”, które chronią sieci neuronalne przed nadmierną aktywnością. Choć większość neuronów w mózgu odpowiada za przekazywanie sygnałów pobudzających, to właśnie układ hamujący często decyduje o tym, kiedy i z jaką siłą neurony będą aktywne.
Coraz bardziej dominuje pogląd, że to właśnie hamowanie GABAergiczne gra przysłowiowe „pierwsze skrzypce” w kontroli aktywności sieci neuronalnych w mózgu – zwraca uwagę prof. Jerzy Mozrzymas z Katedry i Zakładu Biofizyki i Neurobiologii Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu. – Synapsy hamujące mają dostęp do najbardziej strategicznych miejsc neuronu, gdzie zapada decyzja o wygenerowaniu impulsu nerwowego. Są też niezbędne do powstawania rytmów mózgowych związanych z pamięcią, uwagą i innymi wyższymi funkcjami poznawczymi.
Badania przeprowadzone w ostatnich latach pokazują również, że zaburzenia funkcjonowania układu GABAergicznego mogą odgrywać istotną rolę w rozwoju padaczki, zaburzeń lękowych, schizofrenii czy zaburzeń ze spektrum autyzmu. Ma to związek z tym, że dysfunkcja transmisji GABAergicznej leży u podstaw wielu schorzeń neurologicznych i psychiatrycznych. Właśnie dlatego receptory GABAA budzą tak duże zainteresowanie współczesnej neurobiologii.
Receptor GABAA działa jak wyspecjalizowana bramka w błonie komórkowej neuronu. Kiedy przyłączy się do niego neuroprzekaźnik GABA, kanał otwiera się, umożliwiając przepływ jonów i wyhamowanie aktywności komórki nerwowej. Badacze z kilku wrocławskich jednostek postanowili sprawdzić, jak dokładnie przebiega ten proces na poziomie pojedynczych elementów budujących receptor.
Pokazaliśmy, że pierwszy etap działania receptora, czyli wiązanie neuroprzekaźnika, ma charakter lokalny i obejmuje przede wszystkim miejsca wiążące oraz ich najbliższe otoczenie. Inaczej jest w przypadku otwierania kanału. To proces globalny, wymagający współpracy wielu elementów strukturalnych receptora, często bardzo od siebie odległych – wyjaśnia dr Michał Michałowski z Katedry i Zakładu Biofizyki i Neurobiologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.
Odkrycie doprowadziło do sformułowania nowej zasady opisującej funkcjonowanie receptora: „wiązanie jest lokalne, a bramkowanie globalne”.
Jak zobaczyć ruchy pojedynczego białka?
Aby prześledzić mechanizm działania receptora, naukowcy wykorzystali zaawansowaną metodę zwaną analizą wartości Φ (phi-value analysis), stosowaną do badania funkcjonowania białek.
Analiza wartości Φ pozwala zajrzeć „do wnętrza” procesu otwierania kanału i ustalić, które fragmenty receptora zmieniają się wcześniej, a które później. Dzięki temu możemy odtworzyć coś w rodzaju filmu pokazującego, jak fala zmian konformacyjnych przemieszcza się przez całą strukturę białka – tłumaczy dr Michał Michałowski.
Wyniki okazały się zaskakujące. Zamiast wyraźnej sekwencji kolejnych zmian naukowcy zaobserwowali niemal równoczesne działanie wielu odległych elementów receptora.
Bardzo różne, często odległe od siebie fragmenty receptora poruszają się niemal „jednym tchem”, a nie w wyraźnej sekwencji jeden po drugim. Oznacza to, że receptor działa jako wyjątkowo spójna funkcjonalnie całość, a jego aktywacja jest znacznie bardziej skoordynowana, niż wcześniej przypuszczano – relacjonuje badacz.
Dlaczego to ważne dla medycyny?
Receptory GABAA należą do najważniejszych celów współczesnej farmakologii. Oddziałują na nie m.in. benzodiazepiny stosowane w leczeniu zaburzeń lękowych, leki uspokajające i nasenne, środki przeciwpadaczkowe, substancje używane podczas znieczulenia ogólnego czy nowoczesne neurosteroidy wykorzystywane w terapii depresji poporodowej. Nowe badania sugerują, że niezwykła podatność receptora na działanie tak wielu różnych substancji może wynikać właśnie z jego globalnie skoordynowanej budowy i sposobu funkcjonowania.
Podobnie jak mutacje w bardzo różnych miejscach receptora mogą diametralnie zmieniać jego funkcjonowanie, tak również oddziaływanie leków na różne miejsca wiążące może wywoływać bardzo silne efekty modulacyjne. Zrozumienie podstawowych reguł definiujących relację między strukturą a funkcją receptora GABAA może mieć kluczowe znaczenie dla projektowania nowych modulatorów o znaczeniu klinicznym – podkreśla prof. Jerzy Mozrzymas.
Choć odkrycie ma charakter podstawowy, może w przyszłości pomóc naukowcom projektować leki działające bardziej precyzyjnie i selektywnie, a tym samym skuteczniej wpływać na funkcjonowanie mózgu przy mniejszym ryzyku działań niepożądanych.
W badania, oprócz naukowców z UMW, zaangażowani byli także uczeni z Uniwersytetu Wrocławskiego, Uniwersytetu Przyrodniczego we Wrocławiu, Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej Polskiej Akademii Nauk im. Ludwika Hirszfelda we Wrocławiu oraz Łukasiewicz – PORT. Wyniki ukazały się w „PNAS”.
Alisa Hasiak, źródło: UMW