Genetyczne uwarunkowania agresywnej postaci ostrej białaczki szpikowej zbadali naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie. Wyniki ich prac opublikowało czasopismo „Leukemia”.
Badania międzynarodowego zespołu, w skład którego wchodzili także onkolodzy z Niemieckiego Centrum Badań nad Rakiem w Heidelbergu, Uniwersytetu w Heidelbergu, Uniwersytetu Medycznego Carl Gustav Carus w Dreźnie, Uniwersyteckiego Szpitala Szlezwik-Holsztyn w Kilonii oraz Uniwersyteckiego Szpitala w Heidelbergu, koncentrowały się na ciężkiej i stosunkowo mało poznanej postaci białaczki, znanej jako AML z kariotypem
złożonym (complex karyotype AML, CK-AML).
Mimo że CK-AML nie występuje często, jest bardzo groźnym schorzeniem – skuteczne leczenie praktycznie nie
istnieje i wielu pacjentów nie przeżywa dłużej niż rok. Projekt polegał na połączeniu danych genetycznych z modelowaniem matematycznym, co pozwoliło na wyjaśnienie molekularnych mechanizmów uszkodzeń genu TP53, odpowiadających za ciężki przebieg choroby.
TP53 – gen na straży zdrowia
TP53 jest genem kodującym białko p53, często określane jako „strażnik genomu”. Zatrzymuje ono podział uszkodzonych komórek i uruchamia naprawę DNA lub apoptozę – zaprogramowaną śmierć komórek, która eliminuje komórki z niebezpiecznymi mutacjami. Gdy TP53 ulega uszkodzeniu, mechanizm ten zostaje osłabiony, co pozwala nieprawidłowym komórkom dzielić się w sposób niekontrolowany i zwiększa ryzyko rozwoju nowotworu.
Zaburzenia genu TP53 występują w wielu typach nowotworów, w tym w raku piersi, płuc i jelita grubego, a także w białaczkach. Utrata prawidłowej funkcji p53 sprzyja niestabilności chromosomalnej, ułatwiając powstawanie tzw.
złożonych kariotypów (zawierających wiele uszkodzonych chromosomów), obserwowanych w najbardziej agresywnych formach AML. Z tego powodu CK-AML z mutacją TP53 uznawana jest za odrębny biologicznie podtyp choroby, posiadający własny, przyspieszony tryb rozwoju.
Praca nad rzadką chorobą wiązała się z ograniczeniami wynikającymi z niewielkiej grupy pacjentów, jednak zastosowana strategia analityczna pozwoliła zespołowi pozyskać znacznie więcej informacji niż początkowo
oczekiwano. Próbki szpiku kostnego pobrane od chorych analizowano metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS) w oparciu o infrastrukturę badawczą IN-MOL-CELL Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie oraz GCF Centrum Nowych Technologii, co umożliwiło jednoczesne wykrycie mutacji punktowych oraz aberracji chromosomalnych w ramach jednej analizy.
Dane połączono z prostym modelowaniem matematycznym, które pozwoliło oszacować odsetek komórek niosących określone mutacje TP53 oraz zmiany liczby kopii tego genu (copy-number alterations). Porównując częstości wariantów alleli (VAF) ze zmiennością liczby kopii (CNV), badacze określili kolejność, w której następowały poszczególne zdarzenia genetyczne. Jest to proces, który trudno bezpośrednio zaobserwować u pacjentów.
Kluczowym momentem badań było połączenie wielowarstwowej analizy w spójny obraz.
Dostrzeżenie, że wszystkie elementy układają się w całość i że rodzi ona wiele nowych pytań było jednym z najbardziej satysfakcjonujących etapów tej pracy – wspomina Anna Fedenko z Laboratorium Biologii Strukturalnej w MIBMiK, której naukowe zainteresowania związane są z mechanizmami molekularnymi złożonych nowotworów.
To nie koniec
Badania wpisały się w przekonanie, że ostra białaczka szpikowa charakteryzująca się mutacją TP53 i złożonym kariotypem stanowi odrębny podtyp AML, o unikalnej patofizjologii i charakterystycznej kolejności zaburzeń genetycznych. Odrębna klasyfikacja CK-AML, może poprawić diagnostykę oraz sposób leczenia AML, a także usprawnić ocenę rokowania i zagrożeń dla dotkniętych nią pacjentów. Ponadto pogłębiona analiza sekwencji zdarzeń prowadzących do całkowitej inaktywacji TP53 może pomóc w opracowaniu nowych terapii ukierunkowanych na mechanizmy przywracania funkcji tego niezwykle ważnego genu.
Naukowcy z MIBMiK podkreślają, że uzyskane przez nich wyniki nie stanowią przełomu w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. Zmiany w protokołach diagnostyki i leczenia białaczek wymagają pogłębionych, długoterminowych badań, które pozwolą na potwierdzenie ewolucji CK-AML, jak również badań klinicznych, które ocenią potencjalne skutki terapeutyczne.
Być może, jeśli nauczymy się ponownie „włączać” TP53, pewnego dnia uda się zapobiec śmiertelnym chorobom lub zatrzymać ich przebieg. Jednak wymaga to znacznie głębszych badań – wyjaśnia Anna Fedenko i dodaje: – Dla mnie ta praca jest kroplą w wielkim morzu odkryć i tego, co dopiero czeka na odkrycie. Lecz nie byłoby morza bez tych małych kropli – pojedynczych skrawków wiedzy, które się na nie składają. Ten skumulowany wzrost jest istotą badań podstawowych – podsumowuje.
Wyniki badań polsko-niemieckiego zespołu opublikowało czasopismo „Leukemia”.
MK, źródło: MIBMiK