Naukowcy z Instytutu Chemii Fizycznej PAN w Warszawie zaprezentowali nowatorskie podejście do badania chelatorów miedzi. Cząsteczki te mogą być potencjalnymi kandydatami w opracowaniu leków przeciwko chorobie Alzheimera.
To jedna z najczęstszych chorób neurodegeneracyjnych na świecie. Dotyka głównie osoby starsze, powodując nieodwracalne zmiany w mózgu, które prowadzą do postępującej demencji, zaburzeń zachowania i osłabienia umiejętności wykonywania codziennych czynności. Chociaż badana jest od ponad wieku, nadal nie ma skutecznego sposobu jej leczenia.
Powszechnie wiadomo, że choroba Alzheimera jest związana głównie z nadprodukcją peptydów β-amyloidu i uszkodzeniami spowodowanymi stresem oksydacyjnym. Od lat naukowcy próbują zrozumieć, dlaczego komórki nerwowe ulegają tak szybkiej degradacji w chorobie Alzheimera. Dlatego podjęto wiele wysiłków mających na celu także monitorowanie postępów rozwoju choroby. Niezwykle istotnym aspektem jest poprawa skutecznej diagnostyki we wczesnym stadium i znalezienia skutecznego rozwiązania w jej leczeniu. Jeśli zagadka mechanizmów patologicznych leżących u podstaw alzheimera zostanie kiedykolwiek rozwiązana, otworzy to drogę do znacznej poprawy jakości życia pacjentów.
Wśród wielu czynników sprzyjających postępowi choroby znajduje się miedź. To ten sam pierwiastek śladowy, który jest niezbędny w procesach biochemicznych, przyspieszający działanie enzymów w produkcji energii, przekazywaniu sygnałów nerwowych i wielu innych procesach, także w ochronie przed stresem oksydacyjnym. Niestety, zaburzenia regulacji jego poziomu w organizmie mogą prowadzić do agregacji białek, które przyczyniają się do neurodegeneracji, podobnie jak w przypadku amyloidów tworzących kompleksy β-amyloidu z miedzią. Miedź może nadmiernie stymulować produkcję wolnych rodników, sprzyjając stresowi oksydacyjnemu, który z kolei bezpośrednio wpływa na neurony, często prowadząc do nieodwracalnych zmian patologicznych.
W związku z czym poszukiwane są nowe sposoby na zahamowanie tego procesu, a naukowcy analizują różne związki chemiczne zdolne do kontrolowania reakcji miedzi w tkankach. Jednym z obiecujących kandydatów jest TDMQ20 – czterodentatyczny ligand monochinoliny – cząsteczka, która może selektywnie wiązać jony miedzi, działając jako chelator i tym samym modulując toksyczność miedzi w chorobach neurodegeneracyjnych. Najnowsze badania zaproponowane przez naukowców z Instytutu Chemii Fizycznej Polskiej Akademii Nauk w ramach międzynarodowej współpracy z Uniwersytetem w Burgos w Hiszpanii pokazują nowatorskie podejście do badania chelatorów miedzi, które mogą być potencjalnymi kandydatami w opracowaniu leków przeciwko chorobie Alzheimera.
Na podstawie woltamperometrii określiliśmy potencjały utleniania i redukcji dla tego kompleksu. W przypadku potencjałów katodowych redukcja jonów miedzi zachodzi przy bardzo niskich wartościach potencjału. Oznacza to, że w normalnych warunkach w organizmie człowieka proces ten nie zachodzi. W rezultacie sam kompleks Cu–TDMQ20 nie przyczynia się do stresu oksydacyjnego, który uszkadza neurony – tłumaczy dr Magdalena Wiloch z IChF PAN.
Naukowcy połączyli metody elektrochemiczne ze spektroskopią, celem zbadania, jak kompleks Cu(II)-TDMQ20 reaguje na zmiany napięcia elektrycznego i jak zmieniają się jego właściwości optyczne. Pozwoliło im to na zaobserwowanie, jakie zmiany zachodzą w cząsteczce podczas procesów utleniania i redukcji. Okazało się, że kompleks ten wykazuje zachowanie redoks, które zależy od pH roztworu. Pomiary przy różnych wartościach pH mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia nawet drobnych zmian parametrów eksperymentalnych i pozwalają naśladować różne procesy, które miałyby miejsce w różnych częściach komórki. Potencjalnie może to wpływać na stabilność i aktywność proponowanej cząsteczki TDMQ20.
Badania wykazały również, że po utlenieniu kompleksu struktura nie ulega natychmiastowemu rozpadowi, a wręcz przeciwnie. Miedź pozostaje związana z ligandem, chociaż charakter tego wiązania ulega zmianie. Modelowanie elektrochemiczne umożliwiło określenie szybkości niektórych kluczowych procesów, w tym wewnętrznego transferu elektronów między ligandem a jonem miedzi. Wyniki tych badań są niezwykle ważne, ponieważ przedstawiają stabilne funkcjonowanie cząsteczki i przewidywalnie jej pracy w warunkach biologicznych.
Eksperymenty spektroelektrochemiczne UV-VIS i symulacje komputerowe pozwoliły nam lepiej zrozumieć przemiany elektrochemiczne Cu(II)-TDMQ20. Zastosowanie UV-VIS SEC potwierdziło powstanie jednego lub kilku nowych kompleksów Cu(II)-TDMQ20+, w których ligand występuje w postaci utlenionej. W zakresie potencjału katodowego zaobserwowaliśmy redukcję centrum metalicznego, która jest również zależna od pH – dodaje dr Martin Perez-Estabenez.
Dlaczego wyniki tych badań mają znaczenie? Jeśli TDMQ20 rzeczywiście może kontrolować reakcje miedzi bez generowania niebezpiecznych form tlenu, może to przyczynić się do zmniejszenia stresu oksydacyjnego związanego z reaktywnością kompleksów miedziowo-amyloidowych. Wyniki badań elektrochemicznych stanowią przełom w zrozumieniu oddziaływań ligand-metal w układzie, w którym pośredniczy TDMQ20. Naukowcy z IChF PAN po raz pierwszy zaproponowali innowacyjne spektroelektrochemiczne podejście do badania TDMQ20 i oddziaływań w kompleksie Cu-TDMQ20. Uzyskane wyniki mają istotne znaczenie nie tylko dla rozwoju chemii bioorganicznej, ale przede wszystkim terapii choroby Alzheimera. Badania zostały opisane w czasopiśmie „Biochemistry”.
dr Magdalena Osial, źródło: IChF PAN