Mechanizm, dzięki któremu komórka zapobiega powstawaniu niepożądanych zmian w strukturze chromosomów i chroni stabilność genomu, odkryli naukowcy z Uniwersytetu Wrocławskiego. To tzw. poli-SUMOilacja, specjalna modyfikacja białek naprawczych, która działa jak molekularny „hamulec”.
Komórki muszą wyjątkowo precyzyjnie kopiować i naprawiać DNA, aby nie doprowadzić do uszkodzeń materiału genetycznego. Szczególnie wrażliwym miejscem na chromosomach są centromery — regiony odpowiedzialne za prawidłowy rozdział chromatyd siostrzanych (identyczne kopie tej samej cząsteczki DNA, powstałe w wyniku replikacji chromosomu, połączone ze sobą w obszarze centromeru) między komórkę matczyną a komórkę potomną podczas podziału komórki. Nawet niewielkie nieprawidłowości w tym obszarze mogą prowadzić do poważnych zaburzeń stabilności genomu.
Naukowcy z Centrum Badawczego Naprawy DNA i Replikacji Uniwersytetu Wrocławskiego, pod kierunkiem dr. hab. Karola Kramarza, znaleźli molekularny „hamulec”, dzięki któremu komórka zapobiega powstawaniu niepożądanych zmian w strukturze chromosomów i chroni stabilność genomu. Chodzi o specjalną modyfikację białek naprawczych, która ogranicza rearanżacje materiału genetycznego w centromerach u drożdży Schizosaccharomyces pombe.
Nowe funkcje odkryto w białku SUMO (z ang. small ubiquitin-like modifier), małej cząsteczce podobnej do ubikwityny – białka obecnego u wszystkich organizmów eukariotycznych, w tym u ludzi, które reguluje działanie komórki, m.in. przez kierowanie innych białek na degradację lub zmianę ich właściwości i lokalizacji. SUMO jest kluczowym regulatorem podstawowych procesów związanych z metabolizmem DNA, zarówno u jednokomórkowych drożdży, jak i w komórkach ludzkich. Podobnie do ubikwityny, może formować polimeryczne łańcuchy, chociaż dotychczas wiązano tę modyfikację głównie ze szlakiem degradacji białek. Uzyskane przez wrocławski zespół dane sugerowały rolę łańcuchów SUMO w organizacji struktury centromeru – złożonego z licznych powtórzeń fragmentu chromosomu, stanowiącego trudne do replikacji miejsce genomu.
Dzięki wykorzystaniu m.in. sekwencjonowania następnej generacji badacze dowiedli dowiódł, że poliSUMOilacja, wcześniej kojarzona głównie z kierowaniem modyfikowanych białek na ścieżkę degradacji, pełni istotną rolę w ochronie centromerów przed nadmierną rekombinacją. Mówiąc bardziej szczegółowo, pokazali, że poli-SUMOilacja kluczowego białka biorącego udział w replikacji DNA – PCNA – działa jak „bezpiecznik”, który zapobiega nadmiernemu dołączaniu ubikwityny do tego białka. Od tego zależy, w jaki sposób komórka wznawia zatrzymaną syntezę DNA w obszarze centromerów. Jeśli poli-SUMOilacji brakuje, dochodzi do niewłaściwej aktywacji ścieżek naprawy DNA, co zwiększa rekombinację w centromerach i może zaburzać ich prawidłową strukturę.
Łańcuchy SUMO pomagają utrzymać stabilność genomu w warunkach normalnych, w których występuje stały, niewielki poziom stresu, czyli w sytuacji, w jakiej znajdują się codziennie ludzkie komórki. Niekontrolowana rekombinacja w normalnych warunkach prowadzi do rearanżacji genomu, a to może leżeć u podstaw transformacji nowotworowej komórek ludzkich. Centromery na chromosomach ludzkich stanowią wrażliwe miejsca w genomie, ulegające częstym rearanżacjom.
Otrzymane wyniki przybliżają nas do zrozumienia procesów leżących u podstaw transformacji nowotworowej komórek i mogą w przyszłości pomóc w lepszym wyjaśnieniu, w jaki sposób zaburzenia naprawy DNA przyczyniają się do rozwoju nowotworów u ludzi – tłumaczy dr hab. Karol Kramarz.
Wyniki badań wrocławskiego zespołu ukazały się na łamach „Nature Communications”.
MK, źródło: UWr