Badania

Nowe podejście w terapii stwardnienia guzowatego?

Opublikowano: 2020-03-27

forum akademickie
Fot. Michał Bazała

Naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie, pod kierunkiem prof. Jacka Jaworskiego i dr Justyny Zmorzyńskiej, dokonali niespodziewanego odkrycia dwóch nowych celów terapeutycznych, mogących potencjalnie poprawić efektywność istniejących terapii i jakość życia pacjentów ze stwardnieniem guzowatym.

Stwardnienie guzowate należy do grupy chorób rzadkich. Szacuje się, że w Polsce na tę chorobę cierpi ok. 7 tysięcy osób. Schorzenie wywołuje mutacja w genach TSC1 lub TSC2, co prowadzi do nadmiernej aktywności enzymu mTOR i w konsekwencji poważnych zmian metabolizmu komórkowego. TSC jest chorobą całego organizmu, jednak liczne zmiany patologiczne dotyczą mózgu i jego funkcjonowania. Cechami charakterystycznymi stwardnienia guzowatego są między innymi powstawanie łagodnych guzów mózgu (tzw. guzków korowych), zmiany w istocie białej mózgu czy nieprawidłowości w przebiegu połączeń między półkulami. W efekcie osoby z TSC cierpią na epilepsję, często oporną na leczenie. Oprócz epilepsji niektórzy z nich cierpią na powiązane z TSC choroby neuropsychiatryczne tzw. TANDs (ang. TSC-associated neuropsychiatric disorders). Leczenie TSC opiera się w dużej mierze na podawaniu pacjentom leków typowych dla poszczególnych objawów lub korygujących działanie mTOR. Wciąż jednak efekty leczenia są bardzo zróżnicowane w zależności od pacjenta, a potrzeba znalezienia dodatkowych terapii aktualna. Co więcej, pomimo tego, iż TSC jest chorobą rzadką, jej symptomy takie jak epilepsja, autyzm czy zburzenia nastroju, już nie. Dlatego TSC, jako choroba o znanej etiologii, jest uważana za tę, która może pomóc zrozumieć mechanizmy tych zjawisk i znaleźć leki efektywne nie tylko w przypadku TSC.

Istnieje wiele modeli zwierzęcych TSC, stworzonych głównie w oparciu o modyfikację genetyczną myszy. Jednak dostępne są też rybki Danio rerio pozbawione TSC2. Wydawać by się mogło, że ciężko jest studiować ludzkie choroby, w tym szczególnie choroby mózgu, przy użyciu modelu tak ewolucyjnie odległego. Jednak Danio nie jest aż tak odległy jak uważamy, a posiada wiele cech, które pozwalają na bardzo wnikliwe badanie mechanizmów wczesnych etapów rozwoju mózgu, co jest bardzo utrudnione u łożyskowców do których należą ssaki. Do cech tych należy między innymi to, że rozwój embrionalny Danio zachodzi pozaustrojowo a larwy Danio są przezroczyste, dzięki czemu można analizować migrację komórek nerwowych czy ich aktywność w rozwijającej się rybie. Dodatkowo Danio, żyjąc w ławicach i kontaktując się  z innymi członkami stada ma bardzo rozwinięte zachowania socjalne, które mogą być analizowane automatycznie w wysokoprzepustowy sposób. Dlatego też, kilka lat temu zdecydowano się w ramach grantu europejskiego „FishMed” wprowadzić ten model badawczy do Instytutu.

Zespół prof. Jacka Jaworskiego, w ramach grantu 7 Programu Ramowego UE „FishMed”, a następnie w ramach środków pozyskanych z Narodowego Centrum Nauki przez dr Justynę Zmorzyńską, zdecydował się sprawdzić, na ile rybi model TSC może zostać wykorzystany do badań nad tą chorobą. Wcześniejsze prace wskazywały, iż w przypadku ryb pozbawionych TSC2 rzeczywiście dochodzi do nieprawidłowości w pozycjonowaniu komórek w mózgu, jak również do napadów drgawkowych. Jednak wcześniejsze badania nie odnosiły się do formowania połączeń długodystansowych jak również do tego, czy ryby pozbawione TSC2 mogą mieć zaburzenie zachowania, np. zaburzenie lękowe czy „społeczne”. Odpowiedź na te pytania stanowiła cel badań dr Zmorzyńskiej i prof. Jaworskiego oraz ich współpracowników. W efekcie udało się wykazać, iż w badanym modelu obserwuje się zaburzenie połączeń międzypółkulowych w mózgu. Ryby te charakteryzowały się też wyższym poziomem lęku. W końcu zespół był też w stanie wykazać, iż TSC zebrafish może być dogodnym modelem rodzaju padaczki zwanego napadami nieświadomości. Jednak najciekawsze odkrycia zespołu były efektem poszukiwania mechanizmu molekularnego obserwowanych zmian. Część z nich była „leczona” standardowymi lekami wykorzystywanymi w klinice, jak wigabatryna czy rapamycyna. Jednak okazało się, że w przypadku części zmian anatomicznych i behawioralnych podawanie inhibitorów białka TrkB, dotychczas nie łączonego z patologią TSC, dawało najlepsze efekty. Co więcej tylko inhibitory TrkB odwracały jednocześnie zaburzenia połączeń półkulowych, napady drgawkowe i obniżały poziom lęku. Z jednej strony sugeruje to, iż subtelne zaburzenia połączeń miedzy różnymi regionami mózgu leżą u podłoża TANDs. Z drugiej, co potencjalnie bardziej istotne, TrkB może stanowić nowy cel terapeutyczny.

Choć badania na rybie pozbawionej TSC, których wyniki ukazały się w prestiżowym czasopiśmie Proceedings of the National Academy of Sciences, nie dostarczają odpowiedzi, czy inhibitory TrkB mogą zostać wykorzystane w terapii u ludzi, odkrycia dokonane w Laboratorium Neurobiologii Molekularnej i Komórkowej MIBMiK stanowią solidny argument za tym, aby prowadzić dalsze badania przedkliniczne w tym kierunku, np. z wykorzystaniem komórek nerwowych pozyskanych od pacjentów metodą przeprogramowywania losów komórkowych oraz innych modeli zwierzęcych.

źródło: FnP


PARTNERZY

forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie
forum akademickie