Badacze z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie wykorzystają sztuczną inteligencję do przewidywania, w jaki sposób małe związki chemiczne oddziałują z RNA oraz kompleksami tworzonymi przez kwasy nukleinowe i białka. Trafniejsza selekcja obiecujących cząsteczek może ograniczyć liczbę kosztownych eksperymentów i usprawnić wczesne etapy poszukiwania nowych leków.
Badania będą realizowane w Laboratorium Bioinformatyki i Inżynierii Białka. Mają stanowić wsparcie dla najwcześniejszych etapów poszukiwania nowych związków biologicznie aktywnych. Dr hab. Filip Stefaniak w projekcie DeepLeaRNA skupi się na przewidywaniu i wyjaśnianiu oddziaływań małych cząsteczek z RNA. Z kolei dr Grigory Nikolaev w ramach projektu DeepGeNAPL przeprowadzi analizy kompleksów RNA i DNA z białkami, wspomagając tym samym projektowanie nowych, potencjalnie aktywnych cząsteczek.
Dlaczego RNA pozostaje trudnym celem terapeutycznym
Jak wskazują badacze, RNA nie tylko przenosi informację genetyczną, lecz także reguluje aktywność genów i uczestniczy w procesach zachodzących w komórkach. Zwykle działa przy tym wspólnie z białkami, tworząc kompleksy, które kontrolują ekspresję genów, odpowiedź immunologiczną i inne procesy komórkowe. Zarówno sam RNA, jak i jego kompleksy białkowe od lat znajdują się w centrum zainteresowania naukowców poszukujących nowych terapii, ponieważ odgrywają kluczową rolę w funkcjonowaniu organizmów.
Małe związki chemiczne mogą wiązać się z RNA i zmieniać jego strukturę lub funkcję. Problem polega na tym, że przewidywanie takich oddziaływań jest wciąż niezwykle trudne. Naukowcy często nie wiedzą, czy dana cząsteczka połączy się z wybraną strukturą RNA, gdzie nastąpi wiązanie ani które jej elementy będą za nie odpowiadały.
Narzędzie DeepLeaRNA połączy metody uczenia maszynowego z modelowaniem molekularnym, aby przewidywać, czy dany ligand może związać się z określoną strukturą RNA. Zrozumienie, w jaki sposób i dlaczego określony ligand wiąże się z konkretną cząsteczką RNA – gdzie znajduje się miejsce wiązania oraz jakie cechy strukturalne o tym decydują – jest jednym z kluczowych etapów projektowania związków o potencjalnym znaczeniu biomedycznym i terapeutycznym.
Najważniejszym elementem projektu ma być jednak nie samo przewidywanie, lecz możliwość wyjaśnienia, dlaczego model wskazał właśnie taki wynik. Narzędzie będzie identyfikowało potencjalne miejsca wiązania liganda do RNA, analizowało możliwe ułożenie cząsteczki oraz wskazywało cechy strukturalne i chemiczne, odpowiedzialne za to oddziaływanie. Takie informacje mogą pomóc badaczom nie tylko wybrać najbardziej obiecujące związki do dalszych badań, lecz także zrozumieć, które fragmenty ich struktury warto zmodyfikować.
Sama odpowiedź – wiąże się albo nie wiąże się – nie wystarczy. Chcemy wiedzieć również, dlaczego dochodzi do oddziaływania i które fragmenty cząsteczki o nim decydują. DeepLeaRNA ma dostarczać właśnie takich wyjaśnień – zapowiada dr Stefaniak.
Od analizy do projektowania nowych cząsteczek
DNA i RNA rzadko działają samodzielnie. W komórkach niemal zawsze tworzą kompleksy z białkami, które kontrolują ekspresję genów, uczestniczą w odpowiedzi przeciwwirusowej oraz regulują rozwój organizmu. Choć odgrywają kluczową rolę w biologii, wciąż pozostają jednymi z najtrudniejszych celów terapeutycznych we współczesnym odkrywaniu leków. W ramach projektu DeepGeNAPL opracowane zostanie narzędzie oparte na sztucznej inteligencji, które pozwoli analizować oraz projektować małe cząsteczki oddziałujące z kompleksami kwasów nukleinowych i białek.
Układy DNA–białko oraz RNA–białko odgrywają istotną rolę w regulacji wielu procesów komórkowych. Brakuje jednak skutecznych metod umożliwiających racjonalne projektowanie małych cząsteczek zdolnych do przewidywalnego oddziaływania z tego typu strukturami.
Narzędzie będzie wspierało dwa powiązane zadania. Najpierw pomoże analizować sposób, w jaki małe cząsteczki oddziałują z kompleksami DNA–białko i RNA–białko. Następnie wykorzysta tę wiedzę do projektowania nowych kandydatów na aktywne związki chemiczne. Dzięki temu wczesny etap poszukiwania biologicznie aktywnych cząsteczek stanie się bardziej ukierunkowany. Pozostajemy tu jednak przy wsparciu odkryć naukowych, a nie obietnicy nowych leków – podkreśla dr Grigory Nikolaev.
DeepGeNAPL ułatwi badaczom analizę trudnych celów molekularnych, pomoże w lepszym zrozumieniu oddziaływań oraz wyborze najbardziej obiecujących kandydatów do dalszych badań doświadczalnych.
Dwa projekty, jeden cel
Choć oba projekty koncentrują się na różnych układach biologicznych, odpowiadają na to samo wyzwanie: jak szybciej i trafniej wskazywać cząsteczki, które warto sprawdzić w laboratorium. Zespół realizujący DeepLeaRNA będzie analizował oddziaływania małych związków z RNA i wyjaśniał, z czego wynikają przewidywania modelu. Równocześnie w ramach DeepGeNAPL analiza ta zostanie rozszerzona na kompleksy kwasów nukleinowych z białkami, a następnie wykorzystana do projektowania nowych kandydatów molekularnych.
Planowane badania są komplementarne wobec innych prac naszego zespołu nad kwasami nukleinowymi, białkami i małymi cząsteczkami. Razem wzmacniają nasze możliwości badania oddziaływań molekularnych poprzez połączenie bioinformatyki strukturalnej, uczenia maszynowego i badań doświadczalnych – podsumowuje prof. Janusz Bujnicki, kierujący Laboratorium Bioinformatyki i Inżynierii Białka w MIBMiK.
Oba projekty mają wspierać badaczy na wczesnym etapie odkrywania nowych związków biologicznie aktywnych. Nie zastąpią badań eksperymentalnych ani nie pozwolą automatycznie opracować nowych leków, ale mogą w przyszłości usprawnić jeden z najbardziej czasochłonnych etapów odkrywania nowych związków biologicznie aktywnych: wybór kandydatów do badań eksperymentalnych.
MK, źródło: MIBMiK
