Nad nieinwazyjną i skuteczną terapią nowotworową pracują naukowcy z Politechniki Gdańskiej i Uniwersytetu Gdańskiego. Dzięki blokadzie szlaków NMD w białkach komórek nowotworowych staną się one widoczne dla układu odpornościowego, który może je zniwelować.
Wytwarzanie białek w każdej komórce może być obarczone potencjalnymi błędami. W organizmach żywych istnieje wiele mechanizmów minimalizujących tworzenie wadliwych, niepożądanych białek. Nad poprawnością matrycowego RNA (mRNA) sprawuje kontrolę jeden z takich mechanizmów bezpieczeństwa (szlak NMD): rozpad nieprawidłowego mRNA następuje po wykryciu kodonu STOP. Mechanizm NMD zapobiega potencjalnym problemom spowodowanym przez wadliwe białka. Jego zadaniem jest wykrywanie i niszczenie nieprawidłowego mRNA, które mogłoby prowadzić do powstawania w komórce nieprawidłowych białek
NMD używany jest przez wszystkie komórki, zarówno zdrowe, w których służy do ograniczania produkcji przypadkowych, uszkodzonych białek, jak i przez nowotworowe. To w tych drugich NMD jest szczególnie aktywny i powoduje, że komórki rakowe stają się „niewidzialne” dla układu odpornościowego człowieka i mogą namnażać się bez ograniczeń.
Naukowcy z Politechniki Gdańskiej i Uniwersytetu Gdańskiego prowadzą badania mające na celu zablokowanie szlaku NMD w komórkach nowotworowych, tak by stały się one widoczne dla układu odpornościowego i ulegały wykryciu przez układ immunologiczny. Projekt finansowany ze środków Narodowego Centrum Nauki jest kompleksowy, z wieloma zadaniami badawczymi: w modelowaniu molekularnym wyłaniane są struktury potencjalne spełniające wymogi inhibitora szlaku NMD, struktury te są następnie w laboratorium fizycznie otrzymywane (stają się zsyntezowanymi związkami), a następnie trafiają do badań biologicznych w Międzynarodowym Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi Uniwersytetu Gdańskiego.
Jeśli takim komórkom zablokujemy w jakiś sposób działanie szlaku NMD, zaczną one produkować uszkodzone białka, które dostając się na powierzchnię błony komórkowej zostaną wykryte przez układ odpornościowy. Zauważenie komórki nowotworowej i określenie jej przez układ odpornościowy jako „obca” jest równoważne z jej późniejszym zniszczeniem. Dla pacjenta oznacza to po prostu wyzdrowienie, ponieważ żadne lekarstwo nie jest tak skuteczne jak prawidłowe działanie limfocytów. Nawet zaawansowany nowotwór w organizmie, jeśli zostanie rozpoznany przez układ odpornościowy, ulega degradacji. Nowotwory, by funkcjonować w ludzkim ciele stosują bardzo dobry kamuflaż, a NMD im w tym, najprościej mówiąc, bardzo pomaga – tłumaczy tłumaczy dr hab. Sławomir Makowiec z Politechniki Gdańskiej.
Taka metoda pomogłaby stworzyć celowaną, skuteczną i przede wszystkim nieinwazyjną dla pacjenta terapię.
Aby dezaktywować wybrane białko w komórkach nowotworowych, musimy znaleźć swoisty dla niej inhibitor, można powiedzieć „kij w szprychy” dla danego białka. Wprowadzenie takiej cząsteczki do komórki nowotworowej powoduje że dane białko przestaje być aktywne. Możemy na przykład w miejsce ATP (adenozynotrifosforanu), którego obecność jest potrzebna do prawidłowego funkcjonowania białka wprowadzić innych związek chemiczny silnie wiążący się z miejscem, w którym prawidłowo powinno się znajdować ATP. Taki związek powinien pasować jak klucz do zamka w miejsce wiązania ATP, najlepiej żeby ten „klucz” już na stałe pozostał w „zamku”, mówimy wtedy że nasza cząsteczka ma większe powinowactwo niż naturalny ligand – objaśnia badacz z PG.
Od syntezy do terapii
Teoria jest prosta, jednak znalezienie związku, który skutecznie blokuje białko, to długi i czasochłonny proces. Naukowcy pracują obecnie nad wyselekcjonowanymi na podstawie obliczeń grupami kilku związków. W sumie do przebadania jest kilka tysięcy struktur o obiecujących właściwościach. Oznacza to użycie superkomputerów do obliczeń interakcji pomiędzy projektowanymi strukturami a białkiem, fizyczną syntezę związków, a następnie badania laboratoryjne na samych białkach i – jeśli któryś związek okazuje się skuteczny – w kolejnym etapie również na komórkach.
W każdym momencie taki związek może się okazać nieskuteczny, mimo że w obliczeniach rokował jako pasujący. Nawet jeśli badania na komórkach okażą się sukcesem, to jest to dopiero 20% drogi, którą związek musi przebyć, by stać się podstawą nowego leku. To co działa niezwykle skutecznie w badaniach laboratoryjnych, może okazać się nieodpowiednie w docelowej terapii – lek może być zbyt toksyczny, uszkadzający np. nerki, wchodzący w interakcje nie do przewidzenia na poprzednich etapach.
Wiele obiecujących związków, które miały skutecznie leczyć nowotwory, okazało się niemożliwych do zastosowania w farmakologii, dlatego trzeba cierpliwie szukać, badać i sprawdzać – zaznacza naukowiec.
Weryfikacja związków, które obiecująco wyglądały w obliczeniach, w badaniach na białkach i na komórkach może wykazać ich nieskuteczność. W planach naukowców jest przetestowanie in silico w sumie kilku tysięcy zaprojektowanych związków chemicznych, z czego kilkadziesiąt najlepszych potencjalnych inhibitorów szlaku NMD zostanie zsytetyzowanych. Realizacja projektu potrwa jeszcze dwa lata.
źródło: PG