Białka wciąż nowe

Prof. dr hab. Jacek Kuźnicki (ur. 1952), biolog: biochemia białek, biologia molekularna. Zajmuje się m.in. molekularnymi mechanizmami chorób neurodegeneracyjnych, komórkowo specyficzną regulacją transkrypcji i ekspresji białek, strukturalno-funkcjonalną analizą białek. Studia na Wydziale Biologii UW - 1976, doktorat - 1980, habilitacja - 1987, profesura - 1993. W latach 1980-2001 pracownik (adiunkt, kierownik laboratorium, z-ca dyrektora) Instytutu Nenckiego, 1999-2001 - p.o. dyrektora Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie, od 2001 dyrektor MIBMiK. Visiting professor w NIH w Bethesdzie, USA 1992-95. Autor i współautor ponad 90 pozycji naukowych. Kierownik wielu polskich i zagranicznych projektów badawczych. Promotor 7 prac doktorskich. Opiekun 3 przewodów habilitacyjnych. Organizator m.in. Centrum Doskonałości o nazwie „Centrum Badań nad Mechanizmami Neurodegeneracji” w ramach programu Phare (1999). Członek licznych towarzystw naukowych, m.in.: Amerykańskiego Towarzystwa Biochemicznego i Biologii Molekularnej (od 2003), Towarzystwa Biochemicznego w Anglii (od 1995), Towarzystwa Popierania i Krzewienia Nauk (od 1991), Komitetu Biotechnologii przy Prezydium PAN (od 1990). Laureat licznych nagród i wyróżnień naukowych, m.in.: Nagrody Prezesa Rady Ministrów za wybitne osiągnięcie naukowe - 2003, Nagrody Naukowej Wydziału Nauk Biologicznych Polskiej Akademii Nauk za pracę zespołową dotyczącą białek wiążących wapń - 2001. Otrzymał Subsydium profesorskie FNP w roku 2004 za prace nad metabolizmem beta-kateniny w zdrowiu i chorobie.

Ma Pan „dziedziczne obciążenie” - ojciec profesor biologii, matka profesor farmacji. Czy to miało istotne znaczenie dla Pana wyboru?

- Szczerze mówiąc - nie. Wcześnie sam zainteresowałem się biologią. Jako dziecko hodowałem różne zwierzęta, m.in. ropuchy, węże. Nasza rodzina była w okolicy znana z tego, że zawsze się zajmie wróblem ze złamanym skrzydłem, chorym kotem czy psem. Ojciec był i jest zapalonym ogrodnikiem. Wyrastałem w atmosferze zżycia z przyrodą. Kiedy przyszedł czas decyzji co studiować, dokonywałem selekcji negatywnej, eliminując te kierunki, na jakie nie chcę lub nie mogę pójść. Ze względów oczywistych odpadły matematyka i fizyka (nie miałem zdolności). Z medycyny zrezygnowałem z powodu wady wzroku, obawiając się, że utrudni mi trafne diagnozowanie. Uzupełnię to, co pani powiedziała: mama jest także historykiem nauki, mam więc i obciążenie humanistyczne. Właściwie jednak to, że ojciec jest biologiem, miało znaczenie. Bardzo wcześnie bywałem w Instytucie Nenckiego, gdzie pracował, oglądałem pod mikroskopem kultury pierwotniaków, które badał. Znałem wielkiego uczonego, prof. Jana Dembowskiego, często z nim rozmawiałem. Ostateczna decyzja zapadła, gdy w rezultacie eliminacji została mi tylko biologia. Nie był to więc wybór pozytywny.

- Okazał się jednak trafny?

- O tak.

- Kiedy Pan szedł na studia, biologia była już „pierwszą linią” poznawania świata?

- Tak, ale jeszcze nie na poziomie genetyki, choć jednym z moich nauczycieli akademickich był wspaniały genetyk, prof. Wacław Gajewski. Wtedy poznawano geny, jeśli tak można to określić, ale jeszcze nie umiano robić z nimi takich niezwykłych rzeczy, jak teraz. Mnie pasjonowała biochemia i tak było na naszym wydziale, że najlepsi studenci wybierali specjalizację biochemiczną, na którą najtrudniej było się dostać. Nie będąc najlepszym uczniem w szkole, na studiach starałem się uczyć bardzo dobrze, żeby z egzaminu wychodzić ze świadomością, że nie dostałem stopnia na kredyt, ze względu na ojca. Moim kolegą i przyjacielem był Maciek Nałęcz, też syn profesora i członka PAN - stosowaliśmy tę samą taktykę, ucząc się najczęściej razem. Na trzecim roku obaj (także jego obecna żona - prof. Katarzyna Nałęcz) wybraliśmy specjalizację z biochemii. Po czwartym roku szło się na staż. Zostałem przyjęty w Instytucie Nenckiego przez prof. Witolda Drabikowskiego, który zaproponował mi, żebym u niego robił pracę magisterską. Nie zgodziły się na to władze mojego wydziału, ale obiecały, że po skończeniu studiów zostanę w uczelni. Studia skończyłem z wyróżnieniem i... ze świadomością, że będę asystentem UW. Nie stało się tak, gdyż organizacja młodzieżowa zgłosiła sprzeciw, argumentując w sposób, który dzisiaj wydaje się niewiarygodny, mianowicie tym, że nie chcą mieć „profesorskich synów”. Był 1976 rok. Odkręcono to, ale ja już nie chciałem zostać na wydziale. W Instytucie Nenckiego etatu nie było, ale zatrudniono mnie przy „pracach zleconych” za pieniądze z grantu polsko-amerykańskiego, przeznaczonego na badania molekularnych mechanizmów skurczu mięśni. Po pół roku dostałem się na studia doktoranckie i zająłem nieznanym wtedy białkiem wrażliwym na zmiany stężenia jonów wapnia. W cztery lata zrobiłem doktorat. Kiedy patrzę wstecz, to ten pierwszy kontakt z nauką amerykańską, nawiązany za sprawą owego grantu, okazał się bardzo owocny.

- Tematyka - choć rozumiem, że Pan jej nie wybierał - też była „trafiona”?

- Była rzeczywiście szczęśliwym trafem. Kiedy pierwszego dnia przyszedłem do Instytutu Nenckiego, prof. Drabikowski dał mi odbitkę pracy amerykańskiej (przechowuję ją na pamiątkę) i powiedział: „Jacek, oczyść to białko, które jest tu opisane”. Było to białko mózgowe podobne do troponiny C uczestniczącej w skurczu mięśni, które okazało się hitem sezonu na świecie (prof. Drabikowski miał rewelacyjną intuicję sięgając po tę akurat publikację). Dzisiaj jest znane jako kalmodulina. Dzięki temu, że zaczęliśmy nad nim pracować wcześniej niż większość badaczy, mimo słabości aparaturowej i braku odczynników kilka istotnych rzeczy zrobiliśmy. Dotąd jest cytowana pierwsza moja praca dotycząca przecinania kalmoduliny na fragmenty za pomocą trypsyny (enzym), w której to pracy udało mi się wykazać, że owo białko posiada dwie różne struktury, w zależności od tego, czy ma związane jony wapnia, czy też jest ich pozbawione. Drugim odkryciem wtedy dokonanym - wspólnie z mgr. Zenonem Grabarkiem - było wykazanie, że kalmodulina występuje we wszystkich komórkach organizmu. Określa się ją mianem „białka powszechnego”. Poszedłem „za ciosem” i korzystając z tego, że ojciec pracował w Instytucie Nenckiego nad pierwotniakami poprosiłem o hodowlę pierwotniaków i udało mi się stwierdzić, że w ich komórkach kalmodulina także jest obecna. W 1977 roku prof. Drabikowski zabrał mnie na kongres do Paryża, gdzie miałem trzy różne plakaty na te tematy. Muszę tu powiedzieć, że mój pierwszy mistrz bardzo dbał o rozwój swoich współpracowników, o których sądził, że dobrze rokują. Bardzo się troszczył o to, byśmy publikowali w najlepszych czasopismach międzynarodowych i przez to m.in. konfrontowali się nie z „kolegami na podwórku”, ale z tymi liczącymi się w świecie.

- To wielki handicap na początku drogi naukowej.

- Tak. Drugą osobą kluczową dla tego, co w życiu osiągnąłem, był Amerykanin Edward Korn, kierownik Laboratorium Biologii Komórki Narodowego Instytutu Zdrowia w Bethesdzie pod Waszyngtonem, u którego byłem przez trzy lata na stażu podoktorskim. Zrobiłem doktorat w lipcu 1980 roku. Zaczęło się gorące lato i nie chciałem akurat wtedy opuszczać Polski. Uczestniczyłem w dwu pierwszych zjazdach „Solidarności” Regionu Mazowsze, jako reprezentant Instytutu Nenckiego. Wyjechałem we wrześniu 81. Żona z dzieckiem dojechała sześć tygodni przed stanem wojennym. Drugi syn urodził się w Stanach. Nie zdecydowaliśmy się tam zostać, mimo że Amerykanie zapewniali bardzo dobre warunki Polakom, którzy obawiali się wracać.

- Rozumiem, że naukowo był to pobyt owocny?

- Bardzo. Prof. Ed Korn okazał się znakomitym szefem - dobrym merytorycznie, otwartym, wymagającym, przy tym dostępnym na co dzień, umiejącym docenić wyniki innych. Nadal utrzymujemy kontakty, a na moje miejsce pojechała koleżanka z pracowni prof. Drabikowskiego i jest dzisiaj prawą ręką szefa.

- Pan wrócił do tej pracowni?

- Tak, ale bardzo szybko po powrocie nieoczekiwanie zyskałem możliwość tworzenia własnego zespołu badawczego. W 1983 roku, kiedy byłem w Stanach, zmarł prof. Drabikowski. Jego żona, pani prof. Gabriela Sarzała-Drabikowska - trzecia ważna osoba w moim życiu naukowym - troszczyła się o to, by trwały badania zapoczątkowane i rozwinięte przez jej męża. To były problemy białek wiążących wapń, o których wcześniej mówiłem, i ja, wraz z niewielkim zespołem, dalej je prowadziłem. Po niespodziewanej śmierci pani profesor musiałem zająć się sprawami organizacyjnymi, gdyż zostałem kierownikiem pracowni skupiającej mój zespół oraz ten osierocony przez nią. Z dnia na dzień stałem się zwierzchnikiem moich kolegów - to bardzo trudna sytuacja. Myślę, że byłem znacznie gorszym szefem niż (jak myślę) jestem dzisiaj. Człowiek młody patrzy przede wszystkim na wyniki, mniej na pracowników, jest niecierpliwy... Miałem szczęście do współpracowników. Pierwszą moją doktorantką, którą przyjęła do mojego zespołu prof. Sarzała-Drabikowska, była Ania Filipek. Dzisiaj, już po habilitacji, wypromowała jedną doktorantkę i pracuje z dwiema następnymi, prowadzi tę pracownię w Instytucie Nenckiego, którą kiedyś utworzyłem, a niedawno opuściłem przechodząc do Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej.

- Jak wiem, był Pan jednym z inicjatorów utworzenia tej placówki?

- Kiedy zmieniła się sytuacja ustrojowa, a także ekonomiczna w Polsce, zaczęliśmy z Maciejem Nałęczem, z Leszkiem Kaczmarkiem i innymi kolegami, myśleć i dyskutować o tym, jak przenieść do nas dobre wzorce zachodnie. Na początku lat dziewięćdziesiątych, kiedy Maciej Nałęcz został dyrektorem Instytutu Nenckiego, ja byłem jego zastępcą do spraw naukowych. Uzmysłowiliśmy sobie, że bardzo trudno zmieniać coś już istniejącego, łatwiej stworzyć nowe. To był zalążek idei tego instytutu. Wspierał nas mocno prof. Angelo Azzi ze Szwajcarii. W połowie lat dziewięćdziesiątych polski rząd podpisał umowę z UNESCO o powołaniu instytutu, w którym teraz rozmawiamy. Ja wtedy znów byłem w Bethesdzie (w zupełnie innej pracowni), jako visiting professor. Wróciłem na początku 1996 roku.

- Zmienił Pan tematykę?

- Tak. Z czystej, powiedziałbym, biochemii białek przestawiłem się na neurobiologię molekularną. Po powrocie trzeba było przede wszystkim organizować nowy instytut. Udało się zdobyć pusty budynek, wówczas w budowie, dostaliśmy trochę pieniędzy na jego utrzymanie, na administrację, ale zero na naukę. W międzyczasie prof. Maciej Nałęcz wygrał konkurs na bardzo wysokie stanowisko w UNESCO i od paru lat zajmuje się sprawami nauki na skalę światową, a ja najpierw byłem p.o. dyrektora (kiedy dyrektorem był Angelo Azzi), a od 2002 roku jestem dyrektorem.

- W porównaniu z kierowaniem pracownią w Instytucie Nenckiego jest to zmiana skali?

- Nie tylko. Istnieje pewna istotna różnica: tam samodzielni pracownicy naukowi mają stabilne zatrudnienie, tutaj wszyscy pracujemy na kontraktach terminowych. Można dotrwać do emerytury, ale tylko wtedy, kiedy oceny osiągnięć, dokonywane co kilka lat, będą pozytywne. To przesądza o hierarchii zadań. Jest ciągle sporo wyzwań organizacyjnych, które, przyznam, bardzo mnie absorbują, ale pierwszoplanowe stało się zbudowanie od podstaw (po raz trzeci w życiu) pracowni, która miała podjąć nową tematykę, będącą w pewnej mierze kontynuacją tego, co robiłem, ale wymagającą nowych narzędzi, poznawczo bardziej ambitną, mocniej konfrontującą mnie i zespół z tym, co się robi w przodujących światowych laboratoriach. Szczęśliwie chyba przypadło to na „środek” mojej naukowej kariery - już byłem profesorem, już się sprawdziłem jako organizator zespołu badawczego. Chciałem się zmierzyć z nowymi, trudniejszymi problemami...

- Takimi, które trzeba rozwiązać w całości?

- Tak. Zacząłem bardzo intensywnie czytać, poszukując takich nowych problemów do rozwiązania, które byłyby jednak związane z tym, czym się dotąd zajmowałem, czyli, ogólnie, homeostazą wapniową, regulacją procesów komórkowych przez jony wapnia. Efektem tego stało się wejście w tematykę chorób neurodegeneracyjnych, zwłaszcza choroby Alzheimera, ze szczególnym uwzględnieniem roli białek wiążących wapń w jej patogenezie. Postawiłem dość śmiałą hipotezę: badając limfocyty pochodzące od osób chorych i od osób zdrowych będziemy mogli porównywać różne procesy molekularne zachodzące w organizmie i być może dostrzec takie zmiany, które w mózgu doprowadzają do objawów choroby. W tym moim programie dodatkową grupą kontrolną są polscy stulatkowie. Porównujemy limfocyty pobrane od osób liczących ponad sto lat, a nie mających objawów otępienia, z pobranymi od osób, powiedzmy, dwa razy młodszych, które mają takie objawy, wynikające, jak sądzimy, z genetycznie uwarunkowanej choroby Alzheimera. Lekarze odwiedzający stulatków dysponują bardzo rozbudowanym zestawem pytań dotyczących historii życia, uwarunkowań genetycznych i środowiskowych, przebytych chorób, przyjmowanych lekarstw, diety itd. Przeprowadzają oni m.in. tzw. mini mental test, pozwalający ocenić stopień otępienia. Wśród osób w miarę sprawnych, tj. mających wciąż niezły wzrok i słuch, znalazło się ponad dwadzieścia procent takich, które nie wykazywały żadnych cech otępienia. Koleżanki i koledzy robiący te badania za każdym razem wracają uniesieni, bo spotkali ludzi, często bez wykształcenia, często mających za sobą ciężkie doświadczenia, a odznaczających się pogodą ducha, życzliwym stosunkiem do otoczenia i jeszcze czymś, co sprawia, że odwiedzającym ich udziela się pozytywna energia. Poza wiedzą biologiczną, jaką to przynosi, jest po prostu pasjonującym przeżyciem. Historia każdego z tych ludzi to... książka!

- A wiedza biologiczna?

- Dzięki zgodzie ich samych i ich opiekunów, pobieramy minimalne ilości krwi, którą bardzo szczegółowo analizujemy i pod względem biochemicznym i częściowo genetycznym. Unieśmiertelniamy limfocyty. Mamy już ponad sto linii komórkowych, w których zachowany jest genotyp danego człowieka. Poza uzyskaną wiedzą, niezależnie od wyników dalszych badań, poza przeżyciami i całym doświadczeniem społecznym, w tym programie udało nam się jeszcze osiągnąć coś ważnego, mianowicie współpracę badaczy z Polskiej Akademii Nauk, z ośrodków uniwersyteckich, z akademii medycznych, z placówek szpitalnych. Korzystamy wszyscy z tej samej bazy danych, jaką stworzyliśmy tutaj w instytucie i publikujemy nieraz wspólnie, szczęśliwie unikając konfliktów czy jakichkolwiek zadrażnień ambicjonalnych.

- Czy są już jakieś wnioski z tych badań?

- Na razie cząstkowe. Namawiam uczestników, żeby już na tym etapie publikowali przynajmniej niektóre wyniki, tym bardziej że obecny rok jest ostatnim rokiem czteroletniego okresu oceniania przez KBN placówek badawczych. Zaraz potem chciałbym doprowadzić do powstania opracowania, które miałoby bardziej popularyzatorski charakter, jako że na razie mamy informacje, ale jeszcze niepełną wiedzę o tym, czego dowiedzieliśmy się od polskich stulatków. Namawiam też dwie moje koleżanki do napisania wręcz beletrystycznych książek, ale nie jest to łatwe, bo przecież nie mamy takich umiejętności. Mamy natomiast bardzo dużo różnorodnego materiału zebranego podczas wizyt lekarskich u tych ludzi.

- A te cząstkowe wyniki, o których Pan wspomniał?

- Wiadomo już właściwie na pewno, że istnieją genetyczne podstawy długowiecznej sprawności. Znamy np. rodzinę, mieszkającą pod Krakowem, gdzie kilka osób liczy sto i więcej lat, a inne zmarły w wieku lat dziewięćdziesięciu kilku. Sporo wyników potwierdza to, co opisano w literaturze, że np. polimorfizm pewnych genów jest odpowiedzialny za długowieczność. Niektóre zaś obserwacje rewidują dotychczasowe opinie o zjawiskach związanych ze starzeniem. Np. badania prof. Ewy Sikory z Instytutu Nenckiego pokazują, że panujące dotąd przekonanie o niezdolności do podziałów pewnej populacji limfocytów pochodzących od osób bardzo starych nie jest prawdziwe. A prof. Ewa Szeląg zebrała ciekawe obserwacje na temat postrzegania czasu przez ludzi w różnym wieku. Okazało się, że okres najmniejszej jednostki czasu, jaką jesteśmy w stanie rozpoznać, z wiekiem się wydłuża. Natomiast prof. Bogusława Baranowska zidentyfikowała znaczące zmiany w poziomie leptyny i NPY. Mówiąc ogólnie, wydaje się, że ten nasz projekt, pomyślany najpierw jako pewien sondaż społeczny przygotowujący materiał do dalszych badań już przyniósł spory zasób informacji naukowych i ogromną ilość materiału do tych przyszłych badań.

- Nad czym Pan sam pracuje?

- Nad białkami podobnymi do tych, które badaliśmy w Instytucie Nenckiego z Anią Filipek i innymi współpracownikami. Jedno z nich odkryliśmy, a później Amerykanie stwierdzili, że bierze ono udział w ważnym szlaku metabolicznym, o którym zaczyna się coraz więcej mówić - ubikwitynacji. Proces ten polega na przyłączaniu małego białka, ubikwityny, do innego, co „naznacza” to większe białko do degradacji. Jest to swego rodzaju „sortowanie śmieci” w komórce. Przedstawiam to naturalnie w uproszczeniu. Wykryliśmy jedno z białek uczestniczących w takim znakowaniu. Obecnie zajmuję się białkiem ulegającym ubikwitynacji, które jest współodpowiedzialne za powstawanie nowotworów - beta-kateniną. W zdrowej komórce jest ono ubikwitynowane i degradowane w takim stopniu, że nie dochodzi do onkogenezy. Jeżeli coś się w tym procesie zaburzy, beta-kateniny powstaje za dużo i zaczynają się procesy prowadzące do niekontrolowanego dzielenia się komórek.

- Subsydium przeznaczy Pan na dalsze badania tego białka?

- Na badanie innej funkcji beta-kateniny. Okazuje się bowiem, że występuje ona również w komórkach mózgu i prawdopodobnie może tam robić coś zupełnie innego - brać udział w jednym ze szlaków metabolicznych odpowiedzialnych za mechanizmy uczenia się i pamięci. Będę chciał sprawdzić tę hipotezę. Planuję ponadto, wykorzystując zwierzęce modele mechanizmu uzależnień, sprawdzić, jak metabolizm beta-kateniny zmienia się w różnego rodzaju uzależnieniach, np. od alkoholu, od narkotyków.

- Ma Pan podejrzenia, że to białko odgrywa rolę w uzależnieniach?

- Powiem ostrożniej. Jestem w stanie obronić tezę, że uzasadnione jest podjęcie takiego tematu, aczkolwiek jest bardzo ryzykowne. Myślę, że idea subsydiów na tym właśnie polega, żeby zachęcać do formułowania śmiałych hipotez i prób ich potwierdzenia. Jeśli się to robi rzetelnie, przez kilka lat, to nawet gdy nie wyjdzie nam to, czego oczekiwaliśmy, dużo się nauczymy i znajdziemy na kolejnym, wyższym, poziomie poznania.

Rozmawiała Magdalena Bajer