Marilyn Monroe, Vincent van Gogh, Winston Churchill i Hans Christian Andersen. Jest coś, co ich połączyło.

W psychicznym dołku

Mariusz Karwowski

Ta choroba jest niczym tykająca bomba zegarowa. Przez długi czas nie daje o sobie znać. Ale kiedy wybucha, sieje prawdziwe spustoszenie. Zwłaszcza w ludzkiej psychice. Objawy nasilają się późną jesienią oraz na przełomie zimy i wiosny. Nie jest to jednak ani grypa, ani przeziębienie. Choć występuje równie powszechnie. To depresja.

PROZAC TO JUŻ HISTORIA?

Zaliczana jest do chorób afektywnych, bo przejawia się obniżeniem nastroju, a co za tym idzie – apatią, dominującym uczuciem smutku, brakiem zainteresowania czymkolwiek dookoła, ucieczką w samotność. Przestajemy cieszyć się życiem, nic się nie chce, najchętniej zaszylibyśmy się w mysiej dziurze. Czy choć raz nie doświadczyliśmy takiego stanu? Mimo że o depresji wiadomo już sporo, wciąż pozostaje jedną z najbardziej nieodgadnionych chorób.

– Jest to schorzenie mózgu, a o tym organie ciągle jeszcze wiemy najmniej ze wszystkich struktur, jakie znamy we wszechświecie. Nasz mózg ciągle jest mało poznany. Wszystko przed nami – przyznaje prof. Andrzej Pilc, który na początku lat 80. w Instytucie Farmakologii PAN rozpoczął badania nad lekami antydepresyjnymi.

Właśnie wtedy zajmował się m.in. prozakiem. Kiedy okazało się, że on działa i w dodatku ma mniej objawów niepożądanych niż impramina, czyli klasyczny trójcykliczny lek antydepresyjny, wszyscy rzucili się na „pigułkę szczęścia”. Koncern Lilly zbudował na prozaku całe miasto farmaceutyczne w Indianapolis. Dziś skuteczność na poziomie 60 proc. już nie wystarcza. Szuka się nowych środków. I nadal trwa wyścig, w którym cały czas liczy się krakowski Instytut Farmakologii. Dziesięcioosobowy zespół kierowany przez prof. Pilca wytycza pionierską ścieżkę i prowadzi prace nad substancją oddziałującą na dwa neuroprzekaźniki: kwas gamma−aminomasłowy (GABA) oraz kwas glutaminowy. Ten pierwszy hamuje funkcje mózgu, drugi je pobudza. Mózg ludzki funkcjonuje w dużej mierze właśnie dzięki równowadze między tymi przekaźnikami, które kontrolują pracę niemal wszystkich neuronów.

– To na pewno jest nowe podejście w badaniach nad lekami antydepresyjnymi i antylękowymi. Jest to wciąż teren mało zbadany, terra incognita. Trudno w związku z tym przewidywać, czym to zaowocuje. Wszystko musi zostać sprawdzone klinicznie. Dlatego nie nazywałbym tego rewolucją. Na to jest stanowczo za wcześnie – zastrzega uczony.

Z depresji, tak jak z każdej choroby, można się wyleczyć. Przyjmuje się, że całkowicie wyleczony jest co dziesiąty pacjent. To niewiele. Terapia, w zależności od stopnia zaawansowania choroby, może trwać od paru miesięcy do nawet kilku lat. Nadal zagadką pozostaje to, dlaczego depresja pojawia się w mózgu. Bo że ma związek z tym organem, jest już przesądzone. Na razie nie ma wiarygodnych przesłanek ku temu, by w grę wchodziły czynniki genetyczne. Coraz więcej faktów wskazuje natomiast na to, iż depresja uwrażliwia na choroby somatyczne. Oznacza to, że „zawałowcy”, osoby z chorobami krążenia czy nowotworowymi, szybciej umierają, jeśli towarzyszy im depresja. Mają oni znacznie większe predyspozycje zapadania na różne schorzenia, bo poddają się, nie mają chęci do walki z chorobą, a ta motywacja ma duże znaczenie.

– Tak jak dla krajów biednych największym obciążeniem są choroby infekcyjne, typu malaria czy AIDS, tak w państwach rozwiniętych są nim choroby psychiczne. Aczkolwiek wiodącymi przyczynami zgonów są nadal nowotwory i zawały serca, niemniej jeśli chodzi o liczbę pacjentów, choroby centralnego układu nerwowego zbierają największe żniwo. W Unii Europejskiej cierpi na nie już co czwarty mieszkaniec – prof. Pilc przedstawia szacunkowe dane.

MODNA „DEPRECHA”

Kiedy zaczynał pracę w krakowskim instytucie, depresja nie była jeszcze traktowana zbyt poważnie. Przemysł farmaceutyczny nie był zainteresowany lekami, bo wydawało się, że nie będzie na nie zbytu. Teraz, kiedy ludzie już się nie wstydzą tej choroby – ba!, w niektórych kręgach jest ona wręcz „modna” – są też świadomi, że można ją leczyć, nastąpił zwrot o 180 stopni.

– I tak niszowy lek nagle zaczął odpowiadać potrzebom niemalże całej populacji. Na zaburzenia lękowe w UE cierpi około 40 milionów ludzi, na depresję o połowę mniej. W Polsce rocznie popełnianych jest 6 tysięcy samobójstw. A u podłoża większości z nich leży właśnie depresja.

Duże koncerny farmaceutyczne – bądź to w swoich laboratoriach, bądź zlecając badania ośrodkom naukowym – wolą koncentrować się jednak na znanych już transmiterach, czyli na dopaminie, jeśli chodzi o psychozy i schizofrenie, oraz, w przypadku depresji, na serotoninie. Powstają więc nowe leki, ale podobne w swym działaniu do już wytwarzanych. Skuteczność ich jest niewielka, tymczasem liczba zachorowań stale rośnie i jedynym wyjściem z tej sytuacji wydaje się być zasadnicza zmiana podejścia – już nie monoaminy, lecz przewaga pobudzania albo niedobór hamowania w mózgu miałyby odpowiadać za depresję.

– W uproszczeniu przypomina to trochę dwoje dzieci, które siedzą na przeciwległych krańcach huśtawki. Idealnym stanem jest równowaga, ale osiągnąć ją jest bardzo trudno. Raz jedno, a raz drugie dziecko znajduje się wyżej. Czasem jednak się udaje – nie traci nadziei prof. Pilc, który na realizację projektu otrzymał od Fundacji Polpharmy na rzecz Wspierania Rozwoju Polskiej Farmacji i Medycyny grant w wysokości blisko pół miliona zł.

Swój optymizm popiera przykładami z doświadczeń, które już wykonano w krakowskim laboratorium. I tak mysz po otrzymaniu substancji o działaniu przeciwlękowym przestaje się bać szczura. Podobnie zachowuje się w konfrontacji z wężem. Szczur z kolei, po wrzuceniu go na parę minut do wody, na początku stara się jeszcze dzielnie walczyć, ale kiedy widzi, że nie da rady, pasywnie unosi się na wodzie. Lecz jeśli zostanie mu podana substancja przeciwdepresyjna, wówczas walczy dużo dłużej, bardziej intensywnie. Szczurom podaje się też ich ulubiony słodki roztwór glukozy i jednocześnie włącza w pomieszczeniu na kilka minut światło stroboskopowe, dodając do tego hałas. Zwierzę wpada w stan zobojętnienia. Jest mu wszystko jedno, czy pije zwykłą wodę, czy preferowany napój. Wraz z otrzymaniem leku przeciwdepresyjnego, przestaje się jednak przejmować panującymi warunkami i zaczyna znowu pić tylko roztwór. W trakcie eksperymentów podaje się szereg dawek określonego leku – od 0,3 do 30 mg/kg. Ta stukrotna rozpiętość stopniowo jest zawężana i w kolejnych etapach testowane są dawki, w których zwierzę jeszcze dobrze się czuje fizycznie, ale ustępują już objawy depresji czy objawy lęku.

– Obserwujemy też zmiany biochemiczne w mózgu, uszkadzając pewne jego rejony i wytwarzając stany, w których zwierzę zachowuje się inaczej. Później przywracamy normalny stan za pomocą leków antydepresyjnych bądź przeciwlękowych i obserwujemy, jak zmienia się chemia mózgu w tych anormalnych stanach i po tym, gdy wszystko wraca do normy – wyjaśnia prof. Pilc.

Efekty substancji oddziaływujących na neuroprzekaźniki są bardzo silne. Dość powiedzieć, że jeżeli zablokowane zostanie funkcjonowanie GABA, wtedy zwierzę czy człowiek ginie w drgawkach w ciągu kilku sekund. Podobnie, jeśli nasili się działanie kwasu glutaminowego. Zarówno GABA, jak i kwas glutaminowy działają na dwa typy receptorów: jonotropowe i metabotropowe. Pierwsze odpowiedzialne są za szybkie działania tych substancji, a drugie odpowiadają z kolei za funkcje metaboliczne. Krakowski ośrodek specjalizuje się właśnie w substancjach, które działają na receptory metabotropowe.

– Wiadomo już, że istnieje wiele typów tych receptorów. I być może droga obrana przez nas, czyli działanie na podtypy receptorów metabotropowych, okaże się właściwa. Osiem lat temu zapoczątkowaliśmy te badania w skali światowej. Byliśmy niejako pionierami. To są pierwsze kamyczki. A czy postawimy kamień milowy? Nie zapeszajmy. Równie dobrze może to być przecież ślepy zaułek – przestrzega Andrzej Pilc.

W ŚWIATOWEJ CZOŁÓWCE

Całkiem niedawno wrócił z Chin. Spodziewał się, że pojedzie do wyniszczonego biedą kraju, tymczasem jakież było zdziwienie, gdy wyszedł na ulice szykujących się do igrzysk olimpijskich w 2008 roku Pekinu czy Szanghaju.

– Byłem w wielu krajach azjatyckich, ale takiego rozwoju, jaki tam jest teraz, to chyba nie ma nigdzie na świecie. W Pekinie buduje się jednocześnie 10 tysięcy trzydziestopiętrowych wieżowców, a w Polsce... jeden. To jest zupełnie inna skala i my jesteśmy, niestety, daleko w tyle.

W dziedzinie badań nad lekami antydepresyjnymi jego zespół nie ma się jednak czego wstydzić. Wręcz przeciwnie – stara się być cały czas w światowej czołówce. A nawet ją wyprzedzić. Chociażby znajdując lek skuteczniejszy od obecnych na rynku. Te działają w zaledwie 60 proc. przypadków.

– Jeśli damy pacjentowi cukier pod postacią leku, to 40 procent ludzi zareaguje na coś takiego poprawą nastroju. W związku z tym różnica między placebo a lekiem jest niewielka – zaledwie 20 procent na korzyść medykamentu. I zależy nam na tym, by ją zwiększyć. Oczywiście, lek nigdy nie będzie skuteczny w 100 procentach, bo jest grupa osób, na które nie będzie w ogóle działał. Ale 90 procent już by nas satysfakcjonowało.

Przyznaje jednak, że pojawiły się pewne niepowodzenia. To, co działało bardzo dobrze na szczurze, u człowieka – już nie. Takie sytuacje należy wkalkulować w ryzyko zawodowe. Mój rozmówca stawia tezę, że z reguły tylko jedna na 100 tys. badanych substancji zostanie kiedyś zarejestrowana jako lek. Te, nad którymi obecnie trwają prace w Instytucie Farmakologii PAN, wykazały w trakcie doświadczeń niewielki odsetek niepożądanych skutków. I to daje pewną nadzieję, ale prof. Pilc przypomina o niebezpieczeństwie związanym z szerokim rozpowszechnieniem tych transmiterów w mózgu, co może powodować kłopoty z selektywnością leków. Wystarczy zadziałać na jeden objaw, a już od razu wywierana jest lawina innych efektów.

– O tym, czy nasze podejście jest zwycięskie, czy też okaże się porażką, przekonamy się za pięć, góra dziesięć lat – przekonuje.

Leki opracowywane przez jego zespół, oprócz swoich antydepresyjnych zastosowań, będą mogły być wykorzystywane w schorzeniach neurodegeneracyjnych, jak np. choroba Parkinsona, a także w leczeniu schizofrenii. Wszystko bowiem wskazuje na to, że kwas glutaminowy może być zaangażowany w patogenezę schizofrenii. Odpowiednie działanie na receptory metabotropowe może więc w przyszłości prowadzić do lepszego leczenia także i tej choroby.

Jedyne, co może boleć, to fakt zupełnego braku zainteresowania badaniami ze strony polskich firm. Instytut Farmakologii współpracuje z największymi koncernami światowymi: Lilly, Novartis, Merck, Pfizer. Przysyłają one własne substancje, które w Krakowie – dzięki oryginalnie opracowanym, niedostępnym nigdzie indziej metodom i technikom – testowane są pod kątem stosowalności i skuteczności. I to właśnie zagraniczne przedsiębiorstwa czerpać będą zyski z nowych leków. Polskie firmy, kalkulując ryzyko niepowodzenia długich i kosztownych badań, wolą pracować nad generykami, czyli nad tym, co już zostało wytworzone. Nie ma się zresztą czemu dziwić, skoro wprowadzenie zupełnie nowego leku na rynek to kwoty rzędu miliarda dolarów. Prof. Pilc też nie ma złudzeń i wie, że w momencie, gdy badane przez niego preparaty zaczną rokować nadzieje, też będzie musiał je sprzedać.

– W tej chwili wygląda to tak, że opracowuje się lek, doprowadza projekt do pewnej fazy i sprzedaje, bo mało kto ma takie kolosalne sumy na finalne badania – tłumaczy.

Jego zespół bada obecnie około 5 różnych receptorów. Na każdy z nich może działać kilka rozmaitych substancji. Badania potrwają jeszcze kilka lat. Potem pojawią się zapewne nowe substancje, nowe receptory, nowe podejścia, nowe modele. Cały czas coś nowego. I tylko depresja pozostanie. Ale gdy nas dopadnie któregoś zimowego wieczoru, na pocieszenie warto sobie przypomnieć, że i Marilyn Monroe, i Winston Churchill, a nawet Hans Christian Andersen też na nią cierpieli.