Otrzymane poliuretany mają niewielki wpływ na stężenie komórek krwi (czerwone i białe krwinki, płytki krwi, hemoglobinę i hematokryt oraz fibrynogen). Ich twardość nie odbiega od wartości komercyjnych elastomerów poliuretanowych używanych w medycynie.

NOWe POLIURETANy DO CELÓW MEDYCZNYCH

Joanna Brzeska

Nie bez powodu mówi się, że wiek XX rozpoczął erę tworzyw sztucznych. Znalazły one szerokie zastosowanie w budownictwie, przemyśle motoryzacyjnym, tekstylnym, rolnictwie i w wielu innych dziedzinach naszego życia. I choć może nie zawsze zdajemy sobie z tego sprawę, nieraz ratują nam życie, kiedy stają się naszym nowym sercem, aortą lub dostarczają lek bezpośrednio do zainfekowanej tkanki.

W czasie drugiej wojny światowej w oku pewnego lotnika przypadkowo „zaimplantowany” został przez karabin maszynowy wroga fragment obudowy kabiny pilota. Leczący owego żołnierza brytyjski lekarz zauważył, że rana zaczyna się goić bez wywołania wyraźnej infekcji. Stwierdził więc, że owo tworzywo, a był to polimetakrylan metylu, można by wprowadzić do organizmu, zastępując uszkodzony organ i w 1949 roku przeprowadził pierwszą operację z użyciem sztucznej soczewki oka u pacjenta chorego na kataraktę.

Od tamtej pory tworzywa sztuczne zaczęły stopniowo odgrywać coraz większą rolę w medycynie i dzisiaj, gdyby ktoś bardzo się postarał, mógłby stworzyć niemalże „plastikowego” człowieka, wymieniając mu poszczególne części ciała na sztuczne implanty. Jak szerokie zastosowanie polimery mają w medycynie pokazuje rysunek 1.

Biokompatybilny implant

Polimery używane są jako implanty trwałe i terminowe, jako nośniki leków i hormonów, jako biodegradowalne matryce do zaszczepiania na nich żywych komórek przy regeneracji tkanek, a także np. jako sprzęt do transportu i przechowywania krwi.

Polimer, aby mógł być zakwalifikowany do stosowania in vitro, musi uzyskać miano materiału biokompatybilnego. Williams, który stworzył definicję biokompatybilności, uważa, że powinna się ona odnosić do biokompatybilnej jakości gotowego implantu. Implant nie może wywoływać infekcji ani alergii, nie powinien wpływać negatywnie na komórki krwi i tkanek, ani zmieniać swojej struktury podczas przetwórstwa oraz sterylizacji, nie może zawierać żadnych małocząsteczkowych dodatków, takich jak nieprzereagowane monomery lub plastyfikatory, ani być kancero− i mutagenny.

Z tego powodu znaczącą rolę wśród polimerów stosowanych w medycynie pełnią poliuretany. Są to polimery, których właściwości modelować przez dobór odpowiednich wyjściowych komponentów lub ich wzajemny stosunek, bez stosowania dodatkowych substancji, takich jak utwardzacze lub plastyfikatory. Dzięki swojej uniwersalności służą nam na każdym kroku: kiedy się ubieramy (tekstylia z lycrą), zakładamy buty (podeszwy), wsiadamy do samochodu (pianka wypełniająca fotele), naprawiamy zepsutą zabawkę dziecka (klej), montujemy drzwi w mieszkaniu (pianka) czy kładziemy się do łóżka (materac).

W 1982 roku wszczepiono pierwsze, całkowicie sztuczne serce Jarvik 7, do budowy którego użyto dwóch poliuretanów: Biomeru i Cardiothanu 51. Pacjent przeżył z owym sercem 620 dni, co było niewątpliwie wielkim sukcesem medycyny.

Elementy serca to bardzo ważne, lecz nie jedyne zastosowanie poliuretanów w medycynie. Używane są także do budowy protez naczyniowych, pomp krwi, balonów wewnątrznaczyniowych, implantów sutka, przełyku i tchawicy, moczowodów i jajowodów oraz powłok membranowych do związania miękkich tkanek. Wytwarzane są z nich szwy i wiązadła, spoiwa, opatrunki. Stosowane są też do wyrobu cewników, woreczków do przechowywania krwi, membran do dializy krwi itd.

Materiał biomedyczny

Głównym czynnikiem w kształtowaniu struktury poliuretanów, a co za tym idzie ich potencjalnych zastosowań, jest dobór odpowiednich składników do ich syntezy. Podstawowymi surowcami do syntezy poliuretanów są: diizocyjaniany (choć stosuje się również triizocyjaniany, poliizocyjaniany itd.), oligomerodiole (zarówno oligoestry, jak i oligoetery czy też związki zawierające obie te grupy funkcyjne) oraz małocząsteczkowe diole lub diaminy.

Nie wymyślono jeszcze niczego doskonalszego niż natura. Podpatrujemy ją przy projektowaniu samolotów, konstruowaniu budowli, produkcji tekstyliów czy wreszcie w syntezie polimerów do zastosowań w medycynie. Dobrze, jeśli uda się uzyskać materiał do budowy implantu o określonych cechach, a zarazem taki, który składa się całkowicie lub częściowo ze związków chemicznych, które organizm zna i toleruje. Syntezuje się więc poliuretany z udziałem oleju rycynowego, heparyny, pochodnych oleju sojowego czy polihydroksykwasów.

Celem moich badań jest uzyskanie biokompatybilnych poliuretanów, o potencjalnym zastosowaniu w medycynie. Głównym elementem, na którym oparłam syntezę biomedycznych poliuretanów, było zastosowanie ataktycznego polihydroksymaślanu (a−PHB) jako oligoestrodiolu.

Polihydroksymaślan jest alifatycznym poliestrem, naturalnie produkowanym przez wiele mikroorganizmów jako źródło węgla i energii. Jego monomer (podstawowa cząstka polimeru), kwas hydroksymasłowy, stanowi naturalny składnik ciał ketonowych krwi ssaków, zatem produkt potencjalnej degradacji polimeru nie stanowi zagrożenia dla organizmu.

Odpowiednikiem tzw. naturalnego, krystalicznego n−PHB jest syntetycznie otrzymany, ataktyczny polihydroksymaślan (a−PHB). Dane literaturowe pozwoliły na stwierdzenie, że syntetyczne oligomery polihydroksymaślanu są nietoksyczne i biokompatybilne. Stwierdzono też, że zastosowanie a−PHB np. do syntezy kopolimeru PEO−PHB−PEO pozwala uzyskać materiał o cechach odpowiednich do stosowania jako nośnik leku. Obecność w tym układzie syntetycznego a−PHB, który jest w pełni amorficzny, podobnie jak naturalnie występujący w komórkach polihydroksymaślan, pozwala na obniżenie ryzyka zbytniego zagęszczenia matrycy i ułatwia kapsułkowanie leku.

Interesujące wydawało się sprawdzenie, czy możliwe jest uzyskanie poliuretanu o właściwościach materiału biomedycznego, z a−PHB związanym wiązaniem chemicznym.

Prowadzone przeze mnie badania obejmują określenie wpływu syntetycznego polihydroksymaślanu (a−PHB) na właściwości nowych, bezpiecznych do celów medycznych, materiałów poliuretanowych. Opracowana została synteza nowych poliuretanów w aspekcie kształtowania niektórych ich właściwości do celów medycznych. Zbadano strukturę nowych poliuretanów (FTIR, 1HNMR, mikroskopia elektronowa) i wstępnie oszacowano ich biokompatybilność (wpływ poliuretanów na niektóre parametry krwi, określenie biostatyczności i odporności na sterylizację). Oznaczono właściwości termiczne (DSC), wytrzymałość na rozciąganie i wybrane właściwości fizykochemiczne (gęstość, twardość, rozpuszczalność, hydrofilowość, odporność na działanie wrzącego heksanu i wody). Praca obejmuje też określenie podatności na hydrolizę chemiczną (w buforze fosforanowym) i oksydacyjną (w 0,1M roztworze CoCl2 w H2O2) oraz wykonanie prób zastosowania nowych materiałów poliuretanowych do celów medycznych (elektrospiningowe wyprzęganie włókna).

W wyniku syntezy

Substratami, jakich użyłam podczas syntezy poliuretanów były: oligomerodiole (polikaprolaktonodiol, polioksytetrametylenodiol oraz dwa typy a−PHB, których syntezę opracowano i przeprowadzono w Centrum Materiałów Węglowych i Polimerowych PAN w Zabrzu; oba typy a−PHB różnią się między sobą grupami końcowymi: pierwszy zakończony jest z jednej strony drugorzędową grupą hydroksylową, z drugiej grupą karboksylową, drugi zaś to związek telecheliczny, zakończony obustronnie grupami hydroksylowymi), diizocyjaniany (aromatyczny 4,4”−diizocyjanian difenylometanu oraz jego alifatyczny odpowiednik 4,4”−diizocyjanian bicykloheksylometanu) i 1,4−butanodiol jako przedłużacz łańcucha.

Syntezę poliuretanów prowadziłam metodą dwustopniową. W pierwszym etapie, w wyniku reakcji diizocyjanianu i oligomerodiolu wobec katalizatora uzyskałam prepolimer zakończony grupami izocyjanianowymi. W przypadku zastosowania a−PHB z końcową grupą karboksylową obok wiązania uretanowego powstaje również wiązanie amidowe. W etapie drugim syntezy prepolimer przedłużałam, po dokładnym rozpuszczeniu w N, N−dimetyloformamidzie 1,4−butanodiolem. Folie poliuretanu formowane były przez wylanie na wirujący bęben lub na płytki teflonowe, a następnie ich wygrzewanie w suszarce próżniowej.

W wyniku syntezy otrzymałam poliuretany różniące się zarówno segmentem sztywnym, jak i giętkim (patrz rysunek 2). Wykonane do tej pory badania pozwalają na stwierdzenie, że substraty przereagowały całkowicie (zanik pasm charakterystycznych dla grup końcowych oligomerodioli, diizocyjanianów i przedłużacza na widmach FTIR), a masa suchej pozostałości po ekstrakcji poliuretanów wrzącym heksanem nie przekracza dopuszczalnej (wg Farmakopei Polskiej) dla biomedycznych elastomerów wartości. Wprowadzenie a−PHB do budowy poliuretanów powoduje (w porównaniu z poliuretanami bez a−PHB) zaburzenie uporządkowania w obszarze segmentów giętkich i sztywnych oraz obniżenie krystaliczności (badania DSC oraz mikroskopia elektronowa), a także zwiększenie hydrofilowości (podwyższenie sorpcji wody i obniżenie sorpcji oleju). Testy mikrobiologiczne oraz badania właściwości mechanicznych próbek sterylizowanych wskazują, że można je poddawać procesowi sterylizacji plazmą. Otrzymane poliuretany mają niewielki wpływ na stężenie komórek krwi (czerwone i białe krwinki, płytki krwi, hemoglobinę i hematokryt oraz fibrynogen). Ich twardość nie odbiega od wartości komercyjnych elastomerów poliuretanowych używanych w medycynie. Uzyskane poliuretany mogą być użyte jako materiały do celów niewymagających dużych wytrzymałości na zrywanie.

Istotne znaczenie dla celu pracy mają prowadzone aktualnie badania podatności otrzymanych poliuretanów na degradację. Wyniki tych badań pozwolą określić biostabilność i ewentualną szybkość procesu degradacji. Przewidywane są w przyszłości badania degradacji enzymatycznej wybranych poliuretanów.

Spodziewanym efektem przygotowywanej pracy jest wytypowanie materiału poliuretanowego, którego właściwości wskazywać będą na przydatność do celów medycznych, a wyniki przeprowadzonych badań stanowić będą podstawę do zakwalifikowania otrzymanego polimeru do badań nad jego hemo− i biokompatybilnością.