Badacze z Polski, Francji i Wielkiej Brytanii opisali, w jaki sposób specyficzne modyfikacje transferowych RNA wpływają na strukturę i stabilność tych cząsteczek. Wyniki analizy mogą przyczynić się do opracowania nowych terapii zaburzeń genetycznych.
Transferowe RNA (tRNA) są niezbędnymi cząsteczkami dekodującymi informację genetyczną na białka, co ma fundamentalne znaczenie dla wszystkich żywych organizmów. Cząsteczki te znane są od dawna, tak samo jak DNA, ale badania strukturalne tRNA stanowiły dotąd wyzwanie ze względu na ich niewielki rozmiar i złożoność.
Naukowcy z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie i Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie, we współpracy z badaczami z Wielkiej Brytanii i Francji, znacząco pogłębili dotychczasową wiedzę na temat tego, w jaki sposób specyficzne modyfikacje transferowych RNA wpływają na strukturę i stabilność tych cząsteczek. Wyniki badań opublikowano w „EMBO Journal”.
W artykule pokazano strukturę czterech ludzkich tRNA przed i po wprowadzeniu pseudourydyny za pośrednictwem enzymów, wskazując na związek tych modyfikacji ze zwiększoną stabilnością i pewnymi zmianami strukturalnymi w tRNA. Odkrycia ujawniają, że obecność pseudourydyny, którą wykorzystuje się również w najnowszych szczepionkach mRNA, nie tylko stabilizuje tRNA, ale także indukuje znaczące lokalne zmiany strukturalne. Szczegółowa analiza zidentyfikowała, że to interakcje między ramionami D i T tRNA są krytyczne dla utrzymania ich ogólnej struktury trzeciorzędowej.
Badanie dowodzi istotnego wpływu modyfikacji RNA na stabilność i funkcję tRNA – objaśnia dr hab. Sebastian Glatt, lider badania. – Nasze odkrycia nie tylko zwiększają zrozumienie biogenezy tRNA, ale podkreślają także potencjalne zastosowania zmodyfikowanych tRNA do celów terapeutycznych – dodaje.
Badanie było możliwe dzięki interdyscyplinarnemu połączeniu analiz eksperymentalnych i obliczeniowych. Wykorzystano do tego celu zaawansowaną infrastrukturę mikroskopii krioelektronowej pojedynczych cząsteczek (cryo-EM) w Synchrotronie Solaris w Krakowie, Structural Biology Core Fcaility w Małopolskim Centrum Biotechnologii UJ, nowe techniki biofizyczne opracowane przez Jakuba Nowaka oraz modelowanie i symulacje obliczeniowe. Z kolei zespół z MIBMiK, kierowany przez prof. Janusza Bujnickiego, wniósł istotny wkład w modelowanie obliczeniowe i symulacje dynamiki molekularnej, które zapewniły krytyczny wgląd w mechanizmy stabilności strukturalnej zmodyfikowanych RNA.
Badanie to ilustruje moc modelowania obliczeniowego w interpretacji map krio-EM o niskiej i średniej rozdzielczości – zauważa prof. J. Bujnicki, współprowadzący badanie. – Nasze symulacje wyraźnie pokazują, w jaki sposób pseudourydyna stabilizuje kluczowe interakcje w strukturach tRNA, torując drogę do przyszłych analiz innych modyfikacji RNA – dodaje.
Opublikowane wyniki podkreślają potencjał inżynierii tRNA w leczeniu zaburzeń genetycznych i pogłębiają naszą wiedzę na temat wpływu modyfikacji RNA na struktury tRNA. Mogą przyczynić się też do opracowania nowych terapii opartych na RNA.
MK, źródło: MCB UJ