Czy odpowiednia modyfikacja struktury związku chemicznego może sprawić, że będzie on skuteczniej niszczył komórki czerniaka, a jednocześnie w mniejszym stopniu oddziaływał na zdrowe komórki? Sprawdzi to badaczka z Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu.
Czerniak złośliwy należy do najbardziej agresywnych nowotworów skóry. Wcześnie wykryty może być skutecznie leczony chirurgicznie, jednak znacznie większym wyzwaniem jest choroba w zaawansowanym stadium, gdy dochodzi do powstania przerzutów. Dlatego naukowcy wciąż poszukują związków, które mogłyby skutecznie niszczyć komórki czerniaka lub hamować ich wzrost, a przy tym jak najsłabiej oddziaływać na zdrowe komórki.
Dr Małgorzata Strzelecka z Katedry i Zakładu Chemii Leków Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu już wcześniej prowadziła badania nad pochodnymi izotiazolopirydyny, poszukując wśród nich związków o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym. Część z nich wykazała w badaniach in vitro istotną aktywność, szczególnie wobec ludzkiej linii komórkowej czerniaka A375, a jednocześnie działała słabiej na badane komórki prawidłowe. Teraz badaczka zrobi następny krok: wprowadzi kolejne zmiany i przeanalizuje, czy dzięki temu uda się uzyskać struktury o jeszcze lepszych właściwościach.
Jedna z kluczowych modyfikacji polega na przekształceniu obecnego w badanych przez nas związkach fragmentu farmakoforowego – grupy N-acylohydrazonowej. Jest to liniowy fragment cząsteczki, który w wyniku cyklizacji zostanie zamknięty w pierścień 1,3,4-oksadiazolu. Z dotychczasowych prac wynika, że może to zwiększać stabilność związków i poprawiać niektóre właściwości, co chcemy zweryfikować w dalszych badaniach – tłumaczy dr Małgorzata Strzelecka.
To jednak nie koniec. W ramach badania finansowanego z grantu MINIATURA zmodyfikowana zostanie również długość łańcucha łączącego układ izotiazolopirydyny z pierścieniem oksadiazolu. Zmiana ta może wpływać na elastyczność cząsteczki i sposób jej oddziaływania z potencjalnymi celami molekularnymi. Badaczka oceni także, jak na aktywność związków wpłynie rodzaj podstawników w pierścieniu aromatycznym wchodzącym w skład cząsteczki. W ten sposób powstanie około 20 różnych wariantów nowych związków. Porównanie ich aktywności pozwoli ustalić, jak poszczególne zmiany wpływają na właściwości biologiczne cząsteczek i które elementy ich budowy mogą mieć znaczenie dla działania wobec komórek czerniaka.
Nowe związki otrzymamy wykorzystując promieniowanie mikrofalowe, które pozwala przyspieszać reakcje chemiczne. Chcemy w ten sposób opracować również wydajniejszą metodę syntezy, zgodną z zasadami zielonej chemii, czyli podejścia zmierzającego m.in. do ograniczenia zużycia energii i ilości powstających odpadów – dodaje dr Strzelecka.
Kolejnym etapem będą badania biologiczne zsyntetyzowanych związków. Będą one poddane testom in vitro, czyli poza organizmem, z wykorzystaniem ludzkich komórek dwóch typów czerniaka: melanotycznego, którego komórki wytwarzają melaninę oraz amelanotycznego, w którym produkcja tego barwnika jest niewielka lub nie występuje. Badaczka oceni, jakie stężenie poszczególnych substancji działa cytotoksycznie na komórki nowotworowe, a równocześnie zbada ich wpływ na komórki prawidłowe. Pozwoli to wskazać związki, które najlepiej łączą aktywność przeciwnowotworową z selektywnością działania. Pomiary biologiczne zostaną przeprowadzone we współpracy z Katedrą i Zakładem Biologii Molekularnej i Komórkowej UMW.
Jeśli wyniki pierwszego etapu badań będą obiecujące, rozszerzymy je o analizę mechanizmów działania przeciwnowotworowego oraz badania in silico, czyli z wykorzystaniem modeli komputerowych – zapowiada dr Małgorzata Strzelecka.
Anna Szejda, źródło: UMW