Zespół naukowców z Uniwersytetu Jagiellońskiego odkrył nowe mechanizmy wyjaśniające, w jaki sposób rzadka genetyczna postać cukrzycy może przyczyniać się do rozwoju chorób sercowo-naczyniowych oraz innych powikłań, nawet jeśli poziom glukozy we krwi jest dobrze kontrolowany. Wyniki badań opublikowało czasopismo „Genome Medicine”.
Cukrzyca, oprócz najczęściej występujących odmian (typu 1 i 2), może też być diagnozowana w innych, rzadszych postaciach. Jedną z nich jest typ MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young). Oznacza „cukrzycę dorosłych” uaktywniającą się w młodym wieku. Charakteryzuje się rozwojem choroby przed 25 rokiem życia, genetycznym podłożem oraz możliwością leczenia dietą lub lekami doustnymi. Dotyka około 1–2% osób z cukrzycą. Szacuje się, że za ponad 2/3 z tych przypadków odpowiadają mutacje w genie HNF1A. Pomimo skutecznej kontroli poziomu glukozy we krwi, u pacjentów z HNF1A-MODY często obserwuje się powikłania sercowo-naczyniowe, takie jak retinopatia cukrzycowa, co sugeruje istnienie dodatkowych mechanizmów patofizjologicznych.
Zespół naukowców pod kierunkiem dr hab. Neli Kachamakovej-Trojanowskiej z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego odkrył nowe mechanizmy wyjaśniające, w jaki sposób ta rzadka genetyczna postać cukrzycy może przyczyniać się do rozwoju chorób sercowo-naczyniowych oraz innych powikłań, nawet jeśli poziom glukozy we krwi jest dobrze kontrolowany. Badacze skupili się na komórkach śródbłonka, wyściełających wnętrze naczyń krwionośnych, które odgrywają kluczową rolę w prawidłowym funkcjonowaniu układu naczyniowego.
Wykorzystując zaawansowane analizy genomowe i proteomiczne, porównali komórki śródbłonka z mutacjami HNF1A oraz bez tych mutacji. Ujawniono istotne różnice molekularne wpływające na metabolizm komórkowy, organizację cytoszkieletu oraz kluczowe elementy środowiska zewnątrzkomórkowego. Jednym z istotnych odkryć było systematyczne zmniejszenie grubości glikokaliksu – ochronnej, bogatej w cukry warstwy pokrywającej powierzchnię komórek śródbłonka. Warstwa ta odgrywa kluczową rolę w regulacji przepuszczalności naczyń, stanu zapalnego oraz przepływu krwi, a jej redukcja wiąże się z dysfunkcją naczyń.
Dodatkowo wykazano, że komórki śródbłonka z mutacjami HNF1Acharakteryzują się zwiększoną zdolnością migracji oraz zaburzeniami organizacji cytoszkieletu, szczególnie w obrębie struktur aktynowych odpowiedzialnych za utrzymanie kształtu i stabilności komórki. Co istotne, podobne zmiany uzyskano w modelach eksperymentalnych z wyciszeniem genu HNF1A – zarówno w komórkach śródbłonka pochodzących z hiPSC, jak i w komórkach pierwotnych – co potwierdza bezpośrednią rolę tego genu w utrzymaniu prawidłowej funkcji śródbłonka.
Uzyskane wyniki stanowią pierwsze dowody na to, że mutacje HNF1A mogą bezpośrednio upośledzać funkcję komórek śródbłonka poprzez zmiany w ich strukturze i właściwościach funkcjonalnych. Powstała dysfunkcja może częściowo wyjaśniać, dlaczego pacjenci z HNF1A-MODY pozostają obciążeni zwiększonym ryzykiem powikłań naczyniowych, pomimo prawidłowej kontroli glikemii.
Nasze badania otwierają nowe możliwości w zrozumieniu powikłań naczyniowych związanych z cukrzycą i wskazują, że skuteczne leczenie pacjentów z monogennymi formami cukrzycy wymaga podejścia wykraczającego poza samą kontrolę glikemii – wyjaśnia dr hab. Neli Kachamakova-Trojanowska.
Wyniki badań zostały opublikowane na łamach „Genome Medicine”.
GaL, źródło: MCB UJ