Nauka przez duże K
18 Września
Opublikowano: 2023-09-18

Prof. Katarzyna Radwańska: Zrobiliśmy dopiero pierwszy krok do nowych terapii uzależnień

Odkryty przez nas mechanizm regulujący poszukiwania alkoholu u myszy otwiera drogę do znalezienia odpowiedzi na pytanie, jakie procesy molekularne prowadzą do nawrotu picia po okresie abstynencji. Być może zbliża nas to w jakiś sposób do wymyślenia nowych terapii – mówi w wywiadzie dla FA prof. Katarzyna Radwańska, kierująca Pracownią Molekularnych Podstaw Zachowania w Instytucie Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN. 

Procesy pamięciowe, takie jak tworzenie, konsolidacja, zapominanie lub wygaszanie pamięci, mają kluczowe znaczenie dla naszego dobrego samopoczucia. W wielu chorobach psychicznych, takich jak np. zespół stresu pourazowego, czy uzależnieniach, procesy te są zaburzone. Molekularne podłoże pamięci nie jest poznane w stopniu wystarczającym na stworzenie skutecznych terapii zaburzeń poznawczych. Prof. Katarzyna Radwańska z Instytutu Nenckiego zajmuje się molekularnym podłożem pamięci. Równolegle pracuje nad opisaniem zwierzęcego modelu choroby alkoholowej. Rozmawia z nią Aneta Zawadzka.

Kiedy wreszcie powstanie skuteczny lek na uzależnienie od alkoholu? 

Ależ już teraz istnieją leki, które pomagają wydłużyć abstynencję. Myślę, że problem leży gdzie indziej. Z rozmów z lekarzami wiem, że po pierwsze chodzi o to, żeby psychiatrzy je przepisywali, po drugie, żeby chorzy byli edukowani, aby je brać, bo działają, a po trzecie, część z tych leków ma istotne skutki uboczne, które zniechęcają pacjentów. Natomiast na pewno niewiele jest dobrze opisanych mechanizmów na poziomie molekularnym i komórkowym, które są zaangażowane w rozwój uzależnienia od alkoholu. Co więcej, część leków stosowanych, by ograniczyć picie alkoholu, to preparaty o nieznanym molekularnym mechanizmie działania, więc trudno poszukiwać nowych, podobnych, lecz bez skutków ubocznych. Odkryty przez nas mechanizm regulujący poszukiwania alkoholu u myszy otwiera drogę do znalezienia odpowiedzi na pytanie, jakie procesy molekularne prowadzą do nawrotu picia po okresie abstynencji. Być może zbliża nas to w jakiś sposób do wymyślenia nowych terapii. Ja jednak jestem biologiem i nie mogę powiedzieć, że zbadanie jednego genu od razu daje bardzo rozległą perspektywę. Między innymi dlatego, że jego produkt jest białkiem zaangażowanym w wiele różnych funkcji komórkowych.

Czyli szybkiej i łatwej odpowiedzi nie będzie?

Myślę, że w taki sposób działa dziennikarstwo, a nie nauka. Najlepiej powiedzieć coś, co się zgrabnie zamyka, robi duże wrażenie i jest jednoznacznie zrozumiałe. Kiedy natomiast wspomina się o faktach – rosnącym prawdopodobieństwie dwudziestu trzech procent – to na czytelnikach nie wywiera to takiego wrażenia, jak w przypadku stwierdzenia, że na pewno coś w przyszłości zostanie odkryte.

Może sami naukowcy wpadają w pułapkę natychmiastowego oznajmiania światu, że dokonali przełomu? Kiedy to się nie potwierdza, ich autorytet może zostać nadszarpnięty.

Mam niestety wątpliwości, czy naukowcy mają jeszcze autorytet społeczny. Nauka jest już na tyle skomplikowana, że sami naukowcy rozumieją coraz mniejszą część odkrytej rzeczywistości. Prawdopodobnie właśnie przez tę złożoność trudniej jest opowiedzieć o tym, co się robi w sposób, który będzie w pełni zrozumiały dla szerszego grona odbiorców. Kiedy więc ktoś relacjonuje prowadzone badania podkreślając, że właśnie wykonał rzecz skomplikowaną, a przeciętny odbiorca nie jest w stanie tego w pełni zrozumieć, trudno od niego wymagać, żeby podziwiał wysiłek naukowca, nie mówiąc już o darzeniu go autorytetem i zaufaniem. To może rodzić potrzebę uproszczeń i kategorycznych sukcesów, gdy relacjonujemy badania naukowe.

W kręgu pani zainteresowań są myszy ze zmodyfikowanym genem, które piją alkohol. Co jest w nich interesującego?

Większość prowadzonych do tej pory badań nad molekularnym podłożem uzależnienia od alkoholu pokazywało, że pewne mutacje DNA wpływają na to, ile zwierzęta piją, czy też, ile są w stanie wypić naraz, a więc jaką mają odporność na farmakologiczne działanie alkoholu. Badany przez nas gen Arc reguluje natomiast procesy poznawcze, plastyczność i aktywność komórek nerwowych. Zwierzęta z mutacją tego genu w inny sposób uczą się kojarzyć środowisko czy pewne bodźce pochodzące z niego z dostępnością alkoholu. Ponadto odkryliśmy, że polimorfizm tego genu jest także predyktorem częstości picia alkoholu przez ludzi. Co ważne, choroba alkoholowa polega nie tylko na tym, że osoba chora dużo i często pije, ale także, że wiele rzeczy kojarzy się jej z alkoholem i te skojarzenia wywołują głód alkoholowy i nawrót picia. Odkryliśmy, że myszy z mutacją genu Arc, które długo trenowaliśmy, żeby piły alkohol, w momencie otrzymania sygnału o jego dostępności reagowały bardziej energicznie niż zwierzęta kontrolne. Nie potrafiły kontrolować swojego zachowania i powstrzymać się przed poszukiwaniem alkoholu nawet wtedy, gdy sygnał o jego dostępności był fałszywy i zwierzęta nie były nagradzane porcją alkoholu, gdy na niego reagowały. To odkrycie jest o tyle ważne, że pozwala lepiej zrozumieć procesy poznawcze związane z postrzeganiem świata przez zwierzęta, a może i ludzi pijących alkohol.

Także ich niezwykłą determinację w jego zdobywaniu?

Mamy opracowany model w automatycznych klatkach, w których możemy grupę myszy trzymać i które pozwalają nagrywać wiele ich zachowań. W rogach klatki zwierzęta mają ustawione pojemniki z wodą albo alkoholem. W momencie, kiedy mysz tam wchodzi, możemy jej zaprezentować światełko powodujące powstanie skojarzenia, że w rogu, w którym się świeci, znajduje się alkohol. Gdy myszy zaczynają reagować na światełko jak na nagrodę, takie zachowanie nazywa się nawrotem wywoływanym przez bodźce kojarzone z alkoholem. To jest zresztą sytuacja modelująca ludzkie postępowanie. Weźmy przykład kogoś, kto przez długi czas jest abstynentem i nagle idąc ulicą, widzi przed sobą znak sklepu monopolowego. Od razu zaczyna mu się ten symbol kojarzyć z potrzebą wypicia. I właśnie myszy z mutacją Arc tym się różniły, że jak im się zaświeciło światełko oznaczające dla nich alkohol, uparcie siedziały w rogu i czekały, aż drzwi do niego się otworzą. Możemy także te miejsca zaprogramować w taki sposób, że w chwili, gdy gryzonie wejdą do rogu ze światełkiem, to muszą wielokrotnie uderzyć nosem w drzwiczki, żeby je otworzyć. Dzięki takim funkcjom klatki mogliśmy zrobić testy mierzące motywację, czyli sprawdzić, ile mysz jest w stanie wysiedzieć w rogu i uderzać w drzwiczki, żeby dostać się na chwilę do alkoholu. Okazało się, że są myszy, które postawione przed takim wyzwaniem, rezygnują z siedzenia i po prostu piją wodę, a są takie, które będą siedziały i wytrwale pracowały, żeby tylko się napić alkoholu.

Różnica w ich zachowaniu wynikała z modyfikacji genu Arc?

Tak, ale trzeba pamiętać, że w zwykłej populacji myszy też występuje pewna różnorodność. Natomiast statystycznie cała grupa myszy z mutacją genu Arc rzeczywiście wykazywała wyższą motywację.

A jak już mogły się napić, to każda w odmiennym stylu?

Czasami psychiatrzy dzielą osoby z zaburzeniem używania alkoholu na depresyjno-lękowe oraz na poszukujące nowości i ekscytacji. Nasze wcześniejsze badania pokazały, że predyktorem ilości spożywanego alkoholu jest u myszy ich lękliwość. Natomiast nie badaliśmy, czy myszy z mutacją genu Arc są bardziej lękliwe, a z analiz klatek to nie wychodziło.

Czy występowały u nich zaburzenia koordynacji?

Myszy, kiedy wyrobią sobie zwyczaj picia, a następnie wyłączy i włączy się im róg z alkoholem, upijają się tak, że siedzą albo słabo się ruszają. Koordynacja lokomotoryczna myszy po spożyciu etanolu znacznie się pogarsza, podobnie jak u człowieka. Sprawdzaliśmy to wykonując test przyspieszającej bieżni obrotowej, przypominający trochę jazdę na rowerze. Wygląda to w ten sposób, że sadza się mysz na coraz szybciej obracający się wałek i mierzy, jak długo zwierzę na nim się utrzyma. Pewnie nie może być bardzo zaskakujące, że mysz po alkoholu spada szybciej niż trzeźwa. Niektóre mutacje genetyczne wpływają też na to, jak szybko alkohol zaburza aktywność lokomotoryczną, natomiast tego nie badaliśmy u myszy z mutacją genu Arc. Ciekawe jest, że myszy potrafią wypić w ciągu doby z własnej nieprzymuszonej woli dawkę 10 gramów czystego alkoholu na kilogram masy ciała. Żeby sobie uświadomić, o jakiej skali mowa, powiem, że jeżeli w zastrzyku poda się 4 gramy alkoholu na kilogram masy ciała, to jest dawka, przy której zwierzę traci przytomność. Jak widać one wypijają dwa razy tyle.

Zmuszacie je do picia alkoholu?

One piją dobrowolnie, czyli bez naszych ograniczeń. W praktyce oznacza to, że mają swobodny dostęp do alkoholu i wody. My ich do niczego nie zmuszamy i niczego im nie ograniczamy. Same podejmują decyzję, ile chcą wypić

Piją, aż padną?

Część myszy rzeczywiście tak. Powiedziałabym, że piją do czasu, kiedy nie są po prostu w stanie wypić więcej, podobnie jak ludzie.

Ale wtedy już można mówić o przymusie? Bo raczej nie chodzi o wejście w stan euforii albo rozluźnienia?

Osoby z zaburzeniem picia alkoholu raczej nie piją w celach euforycznych. Tak pije zwykły użytkownik, który chce się zrelaksować czy poprawić sobie nastrój. Wydaje mi się natomiast, że ludzie chorzy piją, żeby sobie ograniczyć kontakt z rzeczywistością.

A czy da się u myszy zaobserwować taki moment, w którym picie poważnie zagraża ich zdrowiu i życiu?

Raczej nie, czego nie można powiedzieć o cukrze. Kiedy robiłam pierwsze eksperymenty, to porównywałam, jak myszy piją alkohol, a jak piją cukier. Wydaje się, że zwierzęta bardziej tracą kontrolę nad piciem cukru. I nadmierne picie cukru wyraźnie skracało im życie. W sumie nie powinno nas to dziwić ,biorąc pod uwagę dane pokazujące, że są kraje, w których prawie pięćdziesiąt procent ludzi jest otyłych, natomiast alkoholicy stanowią jakieś dwa procent.

Można powiedzieć, że zwierzęta lubią alkohol?

Tak, wiele gatunków zwierząt pije alkohol chętnie i dobrowolnie. Choć na przykład wśród myszy są linie, którym on nie smakuje i nie da się ich przekonać, żeby dobrowolnie go spożywały.

Ciekawi mnie, czy alkohol naprawdę upośledza pamięć? Kiedyś mówiono, że każdy kieliszek pozbawia żywotności komórki w mózgu w sposób nieodwracalny.

Oczywiście, że gdy jesteśmy pijani, to zapamiętujemy słabiej. Przy zwykłym, kontrolowanym piciu alkoholu zmiany jednak nie są trwałe i dramatyczne. Aby można było obserwować zmiany neurodegeneracyjne mózgu, to musi być rzeczywiście osoba bardzo ciężko chora i nadużywająca alkoholu dłużej. W mózgu przeciętnego użytkownika alkoholu nie ma takich poważnych zmian. Alkohol jest metabolizowany i wydalany z organizmu. Przy umiarkowanym używaniu alkoholu procesy te są na tyle skuteczne, że nasze funkcje poznawcze nie są zaburzone bardzo głęboko, tak jak to się dzieje na przykład w syndromie Korsakowa, kiedy mamy do czynienia z bardzo zaawansowanym stanem choroby i zmianami neurodegeneracyjnymi.

Czy skłonność do alkoholizmu jest dziedziczna?

Nie ma wątpliwości, że wszystkie choroby psychiczne mają podłoże genetyczne, a zatem skłonność do nich jest dziedziczona. Część z nich to mogą być jednak mutacje de novo, czyli takie, które powstają w mózgu rozwijającego się płodu. W szczególności dobrze zidentyfikowane są geny związane z metabolizmem alkoholu. Te związane z osobowością są jednak trudniejsze do uchwycenia, bo mówimy o sieci procesów molekularnych, które mogą mieć różny wpływ na rozwój choroby alkoholowej zależnie od tła genetycznego. Nie ma więc mutacji, które by „gwarantowały” w stu procentach rozwój choroby, te najbardziej znaczące tłumaczą jeden, dwa procent przypadków.

Ma pani doświadczenie pracy naukowej w Wielkiej Brytanii i Francji. Nigdy nie myślała pani, żeby tam osiąść na stałe?

W Anglii byłam na postdocu, natomiast doktorat robiłam w Polsce, dużo wyjeżdżając do Francji. Miałam na pewno takie myśli, że gdybym została dłużej za granicą, to pewnie więcej bym się nauczyła, natomiast z punktu widzenia swojej kariery nie żałuję podjętej decyzji. W Polsce mam szczęście pracować w bardzo stymulującym środowisku naukowym Instytutu Nenckiego i utrzymuję współpracę międzynarodową w ramach realizowanych grantów. Dzięki temu czuję, że moja praca jest na poziomie międzynarodowym i nie odstaje od poziomu, który miałam w Londynie. Nie mam też skłonności do rozważań, czy u sąsiadów trawa jest bardziej zielona. A jednocześnie zawsze dużą wartością była dla mnie bliskość rodziny i przyjaciół, więc nigdy nie żałowałam pozostania w Polsce.

Łączy pani bycie mamą z pracą naukową, o której często badaczki mówią, że jest trudna, bo nielimitowana czasowo. Jak sobie pani radzi?

Czasami sobie pewnie nie radzę (śmiech). A jeśli sobie radzę, to wiele w tym zasługi mojego męża, który bardzo się angażuje w opiekę na dziećmi. Nie mam więc poczucia, że wszystko jest na mojej głowie, tylko że robimy to razem. Oboje mamy zawody pozwalające na pewną elastyczność czasową, więc jakoś zawsze mogliśmy się dogadać, kto dziś idzie na zebranie do szkoły i gotuje obiad, a kto siedzi do późna w pracy. To się samo dzieje, bez dużych dyskusji i planowanych strategii, tak byśmy mieli oboje poczucie podziału fair. Mam też ważne zasady – zasadniczo nie pracuję w weekendy. Ten czas jest na wspólne robienie rzeczy.

Spotyka pani w swoim otoczeniu młode kobiety, które rezygnują z robienia naukowej kariery, bo nie mają wystarczającej pomocy?

Nie jestem pewna, czy chodzi wyłącznie o brak wsparcia społecznego albo rodzinnego i czy chodzi jedynie o kobiety. Na pewno natomiast jest tak, że młodzi ludzie odchodzą, bo nie stać ich na pracę naukową, gdyż za mało zarabiają. Niewiele rodzin stać na to, by mama (lub tata) pięć lat po doktoracie zarabiał(a) 3800 złotych, nie mówiąc już o osobach samotnych. Wykształcone osoby wybierają pracę w firmach, gdzie dostają dwa razy wyższą pensją i ściśle zdefiniowany czas pracy. W ogóle mam poczucie, że w polskiej nauce jest miejsce na doktorantów i profesorów, natomiast nie za bardzo jest pomysł, zarówno finansowy, jak i systemowy, na ludzi „pośrodku” – doświadczonych badaczy bez stanowiska szefa pracowni. A ta klasa naukowców jest super ważna, bo pozwala na utrzymanie wysokiego poziomu technicznego prowadzonych badań.

Przygotowanie eksperymentu polega na wyjściu od pewnych założeń. Frustruje panią, kiedy zdarza się coś niespodziewanego?

To zależy, na ile jesteśmy zaawansowani w doświadczeniach. Kiedy robi się serię eksperymentów i pozostaje jeszcze do wykonania tylko ten jeden, ostatni, który zweryfikuje całość wykonanej pracy i on nie wyjdzie, wówczas z pewnością pojawia się spora frustracja. Jeśli natomiast na etapie rozpoczynania projektu wychodzą rzeczy nieprzewidywalne, to zdecydowanie jest więcej radości. Często też jest tak, że dostaje się nowe wyniki, których się w ogóle nie rozumie i to również należy zaakceptować, chociaż nie ukrywam, że trochę czasu zajmuje zanim człowiek sobie stworzy w głowie przestrzeń na nowe informacje.

Nie łatwiej byłoby je po prostu odrzucić albo pominąć?

W psychologii znane jest zjawisko schematów mentalnych, biolog powiedziałby o modelu. Chodzi o to, że mamy jakąś wizję świata i w momencie, kiedy coś się z nią nie zgadza pojawia się tendencja, by zignorować wszystko, co do niej nie pasuje. Warto zdać sobie sprawę, że wszyscy mamy takie schematy, a jedyne, czym możemy się różnić to mniejsza lub większa łatwość inkorporowania w nie nowych treści, a co za tym idzie ich modyfikowania.

Rozmawiała Aneta Zawadzka

Dyskusja (0 komentarzy)