Jestem bardzo uparta i nie przyjmuję do wiadomości, że ściana, która wyrasta przede mną, oznacza koniec. Zawsze szukam jakiegoś wyjścia. Przyznam, że do tej pory taka strategia nigdy mnie nie zawiodła. Mam bowiem cały czas w pamięci, że praca naukowa polega na poruszaniu się zygzakiem w labiryncie – mówi prof. Natalia Marek-Trzonkowska, dyrektorka Międzynarodowego Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi działającego na Uniwersytecie Gdańskim.
Kolejna bohaterka naszego cyklu „Nauka przez duże K” specjalizuje się w immunologii, w tym w wykorzystywaniu białych krwinek znanych jako limfocyty T jako narzędzi terapeutycznych. Wcześniej opracowała już immunoterapię komórkową przeciwko cukrzycy typu pierwszego. Obecnie, w ramach wartego 1,5 mln euro projektu CANVAS, pracuje nad personalizowaną terapią komórkową niedrobnokomórkowego raka płuca. Z badaczką rozmawia Aneta Zawadzka.
Wielu próbuje, pani mówi wprost o perspektywie wyleczenia raka płuc. Nie nazbyt optymistycznie?
Mówienie o perspektywie wyleczenia raka płuca jest zdecydowanie na wyrost. Nie możemy zagwarantować efektu, jeśli nie sprawdziliśmy jeszcze metody. Niemniej jednak wygląda na to, że wiemy już od czego zacząć. Wraz z zespołem zidentyfikowaliśmy kilka unikatowych cech nowotworu, które występują w guzach pochodzących od wielu pacjentów. Co więcej, cechy te utrzymują się, kiedy komórki nowotworowe wysiejemy do hodowli in vitro – w laboratorium – lub wszczepimy zwierzętom doświadczalnym. W związku z tym, aby badania laboratoryjne prowadziły do prawdziwych wniosków, a opracowywana terapia była skuteczna, należy skierować ją przeciw tym konkretnym cechom nowotworu – markerom.
Co do tej pory przeszkadzało?
To, na czym „trenujemy”, to znaczy modele, których używamy w badaniach laboratoryjnych, nigdy nie są takie same, jak ludzki organizm. Nowotwór wyhodowany w laboratorium ma inne cechy niż rosnący w myszy albo w człowieku. Możemy więc zrobić badania, które pokażą, że terapia działa in vitro albo sprawdza się na zwierzętach. Kiedy jednak przejdziemy do badań klinicznych, a więc z udziałem pacjentów, okazuje się, że zaplanowane rozwiązanie w przypadku człowieka jest nieskuteczne.
Niewiele się o tym mówi. Nikt wcześniej nie brał pod uwagę różnic między modelami badawczymi?
Różnice pomiędzy modelami badawczymi a rzeczywistością mają szczególnie duże znaczenie w przypadku terapii komórkowych, czyli terapii, które rozwija między innymi mój zespół. U nas lekiem są żywe komórki, a dokładnie limfocyty izolowane z krwi pacjenta. Limfocyty na co dzień chronią nas przed różnego rodzaju infekcjami, ale niektóre z nich potrafią również rozpoznać komórki nowotworowe i je zabić. Niemniej jednak takich limfocytów jest mało. Musimy więc je wyizolować i namnożyć w laboratorium do bardzo dużych ilości. Następnie możemy podać je pacjentowi, mówiąc obrazowo, w postaci kroplówki. Aby taka terapia była skuteczna, hodowane przez nas limfocyty muszą doskonale znać wroga, muszą umieć bezbłędnie rozpoznać komórki nowotworowe.
W związku z tym nie możemy testować skuteczności i bezpieczeństwa takiej terapii na modelu, który odbiega od rzeczywistości. Dlatego zainteresowaliśmy się kwestią różnic pomiędzy modelami badawczymi. Ona była do tej pory pomijana przez badaczy. Od dawna wiemy, że modele nie są doskonałe, ale nie mamy lepszych alternatyw. W związku z tym nikt nie drążył tematu. Jeśli dobrze nie rozumiemy specyfiki modelu, na którym pracujemy, to na pewno popełnimy wiele błędów. Jeśli zainwestujemy czas i środki finansowe w źle zaplanowane badanie, wówczas błędy się zwielokrotnią i przybędzie problemów. Z tego względu najlepiej rozwiązywać problemy na wczesnym etapie.
Co decyduje o skuteczności pani terapii?
Chcę zaznaczyć, że wiemy o naszej terapii tyle, na ile ją sprawdziliśmy. Nowotwór jest trudnym przeciwnikiem i z pewnością będzie próbował udaremnić nasze działania. Zakładam, że w pewnym momencie będziemy musieli poddać nasze komórki terapeutyczne modyfikacjom genetycznym, aby uchronić je przed hamującym wpływem nowotworu. Dopiero po pierwszym badaniu klinicznym będziemy mogli stwierdzić, jak faktycznie guz próbuje uniknąć ataku naszych komórek. Tym niemniej główną zaletą opracowanej przez nas terapii jest precyzja. Terapia jest skierowana przeciwko czemuś, co nie występuje w zdrowych tkankach. W odróżnieniu chociażby od chemioterapii, która celuje w komórki szybko się namnażające, co powoduje wiele skutków ubocznych, my uderzamy tylko we wroga, w konkretny nowotwór. Pomysły stosowania terapii celowanych pojawiły się już dawno temu, ale na przeszkodzie w ich wdrożeniu stało to, że nie dysponowaliśmy odpowiednimi narzędziami badawczymi pozwalającymi określić unikatowe cechy nowotworu. Teraz, dzięki postępowi technologicznemu, nie tylko możemy, ale i potrafimy to zrobić.
Jak rozpoznać tak dobrze maskującego się wroga?
Wszystkie komórki naszego organizmu mają na swojej powierzchni specjalne cząsteczki, na których prezentują fragmenty produkowanych w nich białek. Jest to rodzaj unikalnego paszportu. Dzięki niemu układ immunologiczny potrafi rozpoznać, z czym ma do czynienia – z prawidłową albo z wadliwą, niebezpieczną komórką. Jeśli z tą drugą, to powinien ją zabić. Ale nowotwór potrafi sfałszować paszport zmutowanej komórki w taki sposób, by sprawiał wrażenie prawidłowego.
W tej grze pełni pani rolę śledczej?
Raczej czuję się jak dowódca wojska. W swoich badaniach wykorzystuję bowiem naturalny potencjał komórek układu immunologicznego, armii, która codziennie broni nas przed inwazją wrogów, czyli bakterii, wirusów, pasożytów oraz komórek nowotworowych. A nowotwór jest sprytny i potrafi stosować różne triki. Umie zmienić i przeprogramować środowisko wokół siebie tak, że otaczające go komórki terapeutyczne zaczynają działać na jego korzyść. Zamiast nas chronić, nagle zatrzymują się i pozostają bierne, przez co jesteśmy wystawieni na bezpośredni atak ze strony wroga. W arsenale dostępnych środków, jakimi dysponuje nowotwór, jest także zdolność do wydzielania malutkich pęcherzyków. Przypominają małe paczki wysyłane w konkretne, czasem bardzo odległe od pierwotnego guza, miejsca. Kiedy już dotrą do celu, dezaktywują komórki terapeutyczne albo przygotowują miejsce do przerzutu.
Musi więc mieć pani dobrze wyszkolonych żołnierzy.
W opracowaniu terapii niedrobnokomórkowego raka płuca, nad którą pracujemy, wykorzystujemy zdolności limfocytów T. To są właśnie żołnierze, którzy krążą po organizmie człowieka i mają za zadanie skanowanie wszystkiego, co stanie im na drodze. Można ich też porównać do komandosów wyszkolonych do wykonania konkretnego zadania. Dobrze wiedzą, kiedy napotkają wroga i nie pytają, co robić, tylko od razu przystępują do ataku. A strzelać potrafią celnie. Pamiętajmy, że w naszym wnętrzu odbywa się nieustanny ruch. Komórki ciągle się spotykają i dotykają, przekazują sobie informacje, przetaczając się jedna po drugiej. W sytuacji, kiedy limfocyty natrafiają na komórkę, od razu sprawdzają, co ma na swojej powierzchni. Ich rolą jest dostrzeżenie ewentualnych nieprawidłowości, a w przypadku wykrycia niebezpieczeństwa, wyeliminowanie potencjalnego wroga. Naszą przewagą jest to, że wiemy już, które z nich potrafią rozpoznać komórki nowotworowe. Potrafimy wysortować tych komandosów z krwi, a następnie namnożyć do dużych ilości w laboratorium. Chodzi o to, że im jest ich więcej, tym skuteczniej działają.
Czy nie odnosi pani wrażenia, że – mówiąc brutalnie – w świecie nauki panuje teraz moda na terapie komórkowe?
Można powiedzieć, że terapie komórkowe są modne. Są jednak zespoły, które modę kreują i są też takie, które za nią podążają. Ani w jednym, ani w drugim przypadku nie ma niczego złego. Warto jednak zaznaczyć, że moda naukowa dotyczy tego, co ktoś odkrył i co okazało się ciekawe, błyskotliwe, a nawet przełomowe. Oznacza, że właśnie w tym tkwi przyszłość, więc wszyscy nagle interesują się danym zjawiskiem, chcą brać udział w jego rozwoju. Schody zaczynają się wtedy, kiedy ludzie przestają dostrzegać progres w tym, co robią. Dochodzą do ściany i do wniosku, że nie trafili jednak na Świętego Graala. Wówczas część porzuca swoje badania i zaczyna szukać czegoś innego. Tymczasem zwykle warto zostać na polu bitwy dłużej. Zdarza się bowiem, że trafiamy na – wydawałoby się – ślepą uliczkę, ale może się jednocześnie okazać, że niewiele dzieli nas od nowego odkrycia. Granica między jednym a drugim jest bardzo cienka.
Nie wierzę, że nie miała pani takich dylematów.
Jestem bardzo uparta i nie przyjmuję do wiadomości, że ściana, która wyrasta przede mną, oznacza koniec. Zawsze szukam jakiegoś wyjścia. Przyznam, że do tej pory taka strategia nigdy mnie nie zawiodła. Mam bowiem cały czas w pamięci, że praca naukowa polega na poruszaniu się zygzakiem w labiryncie. Dochodzimy do jednej przeszkody, omijamy ją i idziemy dalej. I tak cały czas.
Widzi już pani następną przeszkodę?
Generalnie nie widzę przeszkód, tylko zadania do wykonania lub wyzwania. Myślę, że to wiele zmienia w podejściu do każdej sprawy. Tych wyzwań jest masa w codziennej pracy. Mają bardzo różny charakter i pojawiają się na każdym etapie badań. Nie ma wtedy powodów do paniki, tylko warto przedyskutować różne opcje w szerszym gronie. Jeśli zbyt pochopnie się wycofamy, możemy stracić szansę na zrozumienie lub odkrycie czegoś istotnego. Na przykład terapia może działać, ale u określonej grupy osób lub w określonym stadium rozwoju choroby. Jeśli nie weźmiemy tego pod uwagę i nie sprawdzimy, nigdy się tego nie dowiemy. Ponadto nasza wcześniejsza praca lub przynajmniej jej część pójdzie na marne.
Warto też pochylić się nad tak zwanymi nieudanymi doświadczeniami. To, że nasza hipoteza okazała się błędna nie jest powodem do zmartwienia, ale wręcz odwrotnie. Można powiedzieć, że w tej sytuacji – przypadkiem, wbrew naszej woli – dowiedzieliśmy się prawdy, której się nie domyślaliśmy. Nieraz brak oczekiwanego efektu doprowadził do ważnych wniosków, które otworzyły drzwi do kolejnych badań. Praca naukowa prowadzi nas swoją własną ścieżką do wielu zaskakujących konkluzji. One często porażają swoją prostotą. Najpoważniejszymi wyzwaniami dla naukowców są jednak kwestie finansowe, na przykład, jak zapewnić ciągłość badań i zatrudnienie zespołu. Dlaczego kwestie finansowe są poważne? Dlatego, że nie zależą tylko od samych badaczy i ich pracy.
Pieniądze na badania idą jednak za modą.
Z pewnością moda naukowa ma najsilniejszy wpływ na to, w co się inwestuje. Jej oddziaływanie widać w decyzjach dotyczących tego, co będzie komercjalizowane. Pamiętajmy jednak, że nie każdy musi badać topowe zjawiska. W nauce trzeba być sprytnym. Badacz powinien wykazywać się inteligencją i elastycznością, jeżeli chce uzyskać finansowanie, powinien umieć wpasować się w konkretne tematy grantów. To oznacza umiejętność połączenia obszarów topowych z niszowymi, poszukania związków między nimi.
Co z tymi, którzy nie potrafią być sprytni?
Moim zdaniem każdy, kto umie pokazać wartość danego tematu, nawet już „oklepanego” ze wszystkich stron, ma szansę na otrzymanie finansowania. Być może trzeba się bardziej się postarać, aby zrobić to w ciekawy i zajmujący sposób. Sądzę, że powinniśmy zacząć od przekonania samych siebie, że to, co robimy, jest warte zaangażowania. Bez wiary w to, że wybraliśmy właściwą ścieżkę, trudno jest myśleć o osiągnięciu sukcesu. Kiedy widzimy sens, mamy wystarczająco dużo siły, by działać. Mój upór bierze się właśnie z siły tego wewnętrznego przekonania, że to, co robię ma sens. To mnie napędza i pozwala pokonywać przeszkody.
Pomaga też w kierowaniu zespołem?
Przyznam, że tak zwane zarządzanie ludźmi bywa bardziej stresujące, niż wielogodzinna praca z komórkami. Musiałam nauczyć się i wciąż się uczę, w jaki sposób rozdzielać zadania, aby ludzie chcieli je wykonywać na najwyższym poziomie, rozpoznawać, kto, w czym będzie dobry. Jak dbać o zespół, żeby wystarczyło mu energii, jak rozmawiać, żeby ambitni ludzie potrafili ze sobą współpracować i unikali konfliktów. Dla mnie najważniejsze jest, aby mieć do siebie szacunek, zwracać uwagę na swoje potrzeby i przede wszystkim jasno się komunikować. To ostatnie jest o tyle istotne, że jesteśmy zespołem multidyscyplinarnym. W związku z tym, że nie wszyscy mamy wiedzę na dany temat, możemy siebie czasami nie rozumieć. Dlatego dużo ze sobą rozmawiamy, zadajemy wiele pytań, także tych podstawowych, których na przykład studenci podczas wykładu wstydzą się zadać. Myślę, że to także pomaga budować dobre relacje.
Mówiła pani o dochodzeniu do ściany, ale na taką ścianę można się też powspinać. Podobno często pani to robi.
Rzeczywiście, wspinam się kilka razy w tygodniu. Po takim wysiłku wszystko widzę w jaśniejszych barwach. Mam poza tym więcej energii i siły, pozwalających na pójście do przodu. Wspinaczka jest zresztą bardzo podobna do pracy naukowej. Z boulderu, czyli sztucznej ścianki wspinaczkowej, często spadamy, wspinając się na skałach też odpadamy od ściany. Dzieje się tak, bo jeszcze czegoś nie umiemy zrobić, bo nie opracowaliśmy pomysłu na określony ruch. Ale kiedy regularnie trenujemy, w końcu ten ruch robimy, co więcej nagle on okazuje się łatwy i oczywisty, a my idziemy dalej w górę. Praca naukowa łączy się z wieloma porażkami i to jest normalne. Jednak żeby zacząć kolejny dzień, trzeba mieć możliwość odreagowania stresów czy frustracji. Dlatego tak ważne jest, by mieć życie poza pracą, bliskich ludzi, rodzinę oraz chociażby jedną pasję, która nie jest pracą. Oczywiście, można dobrze funkcjonować bez któregoś z tych elementów, ale one bardzo pomagają działać w tak wymagających warunkach.
Dotarła pani na szczyt swojej ścianki?
O szczycie nawet nie myślę. Nie zastanawiam się, czym on jest. Działam tu i teraz i planuję kroki na najbliższe lata. Obecnie przygotowujemy się do badania klinicznego. Do jego rozpoczęcia potrzeba około roku lub dwóch lat. W tym okresie musimy dokonać ewentualnej zmiany modelu doświadczalnego. Następnie przejdziemy do etapu pozyskiwania potrzebnych zgód oraz rekrutacji pacjentów. Myślę, że za trzy, cztery lata będziemy mogli porozmawiać o konkretnych wynikach naszej terapii.
Będąc o krok od przełomu, sięga pani jeszcze pamięcią do swoich początków?
Od dziecka marzyłam, żeby zostać lekarzem weterynarii. Skończyłam więc studia na tym kierunku, ale szybko okazało się, że w pracy lekarza napotyka się granice blokujące możliwość znalezienia rozwiązania. Tymczasem ja zawsze chciałam granice przesuwać. Stąd wzięła się nauka. To dla mnie nie tylko sposób na życie, ale też drzwi otwarte na świat. Nauka nigdy nie jest nudna, oferuje milion ścieżek do wyboru. To jest wiedza, dzięki której zyskujemy nieograniczoną wolność, możliwości oraz poprawę jakości życia.
Rozmawiała Aneta Zawadzka