Badania

16 Kwietnia

Od lewej: Andrzej Dziembowski, Seweryn Mroczek, Paweł S. Krawczyk, źródło: MIBMiK

„Nature”: Polscy naukowcy opisali mechanizm zwiększający skuteczność terapii mRNA

Na łamach „Nature” ukazała się przełomowa praca polskich naukowców, która wyjaśnia mechanizmy skuteczności leków mRNA i toruje drogę do nowych terapii. To pierwsza wyłącznie polska publikacja w dziedzinie nauk o życiu na łamach tego prestiżowego czasopisma w XXI wieku.

Ponad dwudziestoosobowy zespół autorów tworzą naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie, Uniwersytetu Warszawskiego, Instytutu Biochemii i Biofizyki PAN oraz Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Szczepionki mRNA odegrały kluczową rolę w opanowaniu pandemii. Samo mRNA jest cząsteczką wyjątkowo niestabilną. Nie wpływa to na bezpieczeństwo terapii, jednak ogranicza jej skuteczność, np. skraca czas działania. Szczególnie istotną rolę w stabilności mRNA odgrywa jego tzw. ogon poli(A). W naszych badaniach przyjrzeliśmy się tym ograniczeniom – opisuje jeden z głównych autorów badania, prof. Andrzej Dziembowski z Laboratorium Biologii RNA w Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie.

Jego zespół wziął „pod lupę” popularne preparaty Comirnaty i Spikevax, szeroko stosowane podczas pandemii. Obie szczepionki działają podobnie: zawierają cząsteczki mRNA, które niosą instrukcję do produkcji białka S – to właśnie ono znajduje się na powierzchni koronawirusa SARS–CoV–2.

mRNA zawarte w szczepionkach działa tak samo, jak naturalne mRNA znajdujące się w naszych komórkach. Po podaniu szczepionki domięśniowo, mRNA ze szczepionki trafia do komórek odpornościowych, które produkują białko S. Nasz organizm uczy się je rozpoznawać. Dzięki temu, jeśli później zetkniemy się z prawdziwym wirusem, organizm będzie gotowy, by zareagować i powstrzymać rozwój choroby – tłumaczy dr hab. Seweryn Mroczek z MIBMiK oraz Uniwersytetu Warszawskiego.

Jak wyjaśniają naukowcy, na  końcu każdego mRNA znajduje się ogon poli(A). Jest on niezbędny dla stabilności mRNA oraz efektywnej produkcji białek. Naukowcy postanowili bliżej przyjrzeć się tym ogonom. Chcieli zrozumieć, jak zmieniają się one w trakcie działania szczepionki. Wykorzystali do tego celu nowoczesną technologię, tzw. sekwencjonowanie nanoporowe, które pozwoliło na bezpośredni odczyt sekwencji cząsteczek mRNA szczepionek, w tym ogonów poli(A).

Stworzyliśmy specjalne oprogramowanie do analizy danych z sekwencjonowania terapeutycznych cząsteczek mRNA, koncentrując się metabolizmie ogonów poli(A) – wyjaśnia dr Paweł Krawczyk z grupy badawczej prof. Dziembowskiego, który odpowiadał za metody obliczeniowe.

TENT5A – wehikuł czasu dla mRNA

Zespół naukowców z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie, we współpracy z badaczami z innych jednostek Kampusu Ochota, jako pierwszy na świecie opisał kluczową rolę enzymu TENT5A w wydłużaniu wspomnianego ogona poli(A) cząsteczek terapeutycznego mRNA. Dotąd zakładano, że ogon może się tyko skracać. Jego wydłużanie jest jak odwrócenie klepsydry – „kupuje” dodatkowy czas, dzięki czemu mRNA działa znacznie dłużej w komórkach. Enzym TENT5A jest obecny w niektórych komórkach naszego organizmu, a jego zadaniem jest dodawanie cegiełek do ogona poli(A) mRNA.

TENT5A sprawia, że cząsteczki mRNA stają się stabilniejsze, co pozwala na bardziej długotrwałą i efektywną produkcję antygenów – substancji wyzwalających reakcję odpornościową organizmu – precyzuje dr Krawczyk.

Lider zespołu dodaje, że stabilizacja cząsteczki mRNA przez enzym TENT5A jest mechanizmem dotychczas mało znanym, a jednocześnie uniwersalnym.

Posiada on ogromny potencjał dla medycyny, ponieważ obecnie prowadzi się bardzo dużo badań nad różnorodnymi zastosowaniami mRNA jako leków – podkreśla prof. Andrzej Dziembowski.

Makrofagi kluczem do skuteczności szczepień

Badania pozwoliły również zrozumieć, jaki rodzaj komórek odgrywa najważniejszą rolę w działaniu szczepionek mRNA. Okazało się, że są to makrofagi. Te komórki odpornościowe odpowiedzialne są za wychwytywanie i neutralizowanie „intruzów”. Po podaniu szczepionki, podążają one do miejsca wkłucia, pobierają mRNA przenoszone w specjalnych molekułach lipidowych i następnie produkują zapisany w nich antygen.

Już na wczesnych etapach badań zaobserwowaliśmy, że w makrofagach ogon poli(A) jest wydłużany, wtedy jednak nie zdawaliśmy sobie sprawy, jak istotną funkcję pełnią te komórki – wspomina dr hab. Seweryn Mroczek z Laboratorium Biologii RNA w MIBMiK. – W toku badań wykazaliśmy, że brak TENT5A w makrofagach obniża skuteczność działania szczepionek – podsumowuje dr Mroczek.

Badacze zaznaczają, że wiedza na temat metabolizmu mRNA wciąż jest niepełna. Jej pogłębieniem zajmą się m.in. w ramach Wirtualnego Instytutu Badawczego finansowanego z Funduszu Polskiej Nauki. Zamierzają wykorzystać najnowsze odkrycia do stworzenia lepszych leków mRNA. Projekt kierowany przez prof. Dziembowskiego wygrał pierwszy konkurs WIB w 2021 roku. Na realizację badań przeznaczono prawie 70 mln zł.

Przełomowe badania, które zaowocowały dzisiejszą publikacją w „Nature”, zostały zrealizowane w oparciu o infrastrukturę badawczą IN-MOL-CELL Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej zakupioną dzięki środkom z Krajowego Planu Odbudowy.

Nasza droga do publikacji w „Nature” była długa i wyboista. Pracę nad projektem rozpoczęliśmy jeszcze w trakcie pandemii w połowie 2021 roku. Po wysłaniu pierwszej wersji artykułu półtora roku później, byliśmy wielokrotnie proszeni o dodanie nowych danych i naniesienie poprawek. Szczególnie jesteśmy dumni z faktu, że jest to pierwsza publikacja w dziedzinie nauk o życiu na łamach tego periodyku w XXI wieku, wypracowana wyłącznie przez polskie instytucje naukowe – zauważa prof. Andrzej Dziembowski.

Wyniki badań stały się również inspiracją do stworzenia innowacyjnego programu edukacyjnego. Już od października na Wydziale Medycznym Uniwersytetu Warszawskiego rusza nowy kierunek studiów magisterskich – leki biologiczne (Biological Therapeutics). Jego współtwórcą jest Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej. Kierunek pozwoli kształcić przyszłe kadry specjalistów w dziedzinie biotechnologii,
leków biologicznych i terapii opartych na mRNA.

Technologia mRNA wykorzystuje informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA) do wytwarzania białek w komórkach. Te specyficzne białka mogą zapobiegać infekcjom (wtedy mówimy o szczepionkach mRNA) lub zwalczać patogeny obecne w organizmie (w przypadku leków mRNA). Trwają także prace z wykorzystaniem mRNA w leczeniu nowotworów. Technologia mRNA nie jest nowa, jednak została masowo użyta podczas pandemii SARS-COV-2, ostatecznie przyczyniając się do jej zakończenia.

Opracowanie i zastosowanie na skalę globalną szczepionek było możliwe dzięki współpracy laboratoriów biotechnologicznych na całym świecie. Wysiłki zmierzające do opanowania pandemii zaowocowały Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w 2023 r. za opisanie mechanizmów modyfikacji zasad nukleotydowych, co pozwoliło na opracowanie skutecznej szczepionki mRNA przeciwko wirusowi SARS-COV-2. W rezultacie nastąpiło przyspieszenie w obszarze technologii mRNA. Obecnie wiąże się z nią nadzieje nie tylko związane z zapobieganiem, ale również z leczeniem chorób, w tym między innymi malarii i nowotworów.

MK